每經(jing)記(ji)者｜孫嘉夏    每經(jing)實(shi)習(xi)記(ji)者｜許立波    每經(jing)編輯｜魏官(guan)紅    

近(jin)年來，隨著(zhu)國內(nei)創新藥(yao)產(chan)業(ye)迅猛發(fa)展，在許多細分領域(yu)，國內(nei)藥(yao)企已經完成(cheng)了從追趕者到開(kai)拓者的轉變(bian)。但與此同時，創新藥(yao)企業(ye)也面臨(lin)著(zhu)藥(yao)物(wu)研發(fa)難度陡增，研發(fa)成(cheng)本水漲船高的窘境。如何平衡研發(fa)投入與成(cheng)果產(chan)出？AI賦(fu)能藥(yao)物(wu)研發(fa)或許將成(cheng)為一條解決路徑。

9月25日，第六屆中國(guo)(guo)醫藥創新與投資大會在蘇(su)州國(guo)(guo)際博覽(lan)中心召開。會上，中國(guo)(guo)科學院(yuan)院(yuan)士(shi)、中國(guo)(guo)科學院(yuan)上海藥物(wu)研(yan)究所(suo)研(yan)究員蔣華良圍繞“AI助力藥物(wu)研(yan)發”這一主題進行了報告。

人工智能賦能藥物研發

蔣華良首(shou)先對谷歌旗下人(ren)(ren)工(gong)(gong)智能公(gong)司Deep Mind所開發的(de)人(ren)(ren)工(gong)(gong)智能系統AlphaFold進行了高度評價，他認為AlphaFold是人(ren)(ren)工(gong)(gong)智能在藥(yao)物研(yan)發領(ling)域的(de)里程碑。據(ju)Deep Mind發布在《自然》雜(za)志(zhi)上的(de)論文，AlphaFold已經能夠(gou)預測(ce)人(ren)(ren)類(lei)98.5%的(de)蛋(dan)白結構。

著名結構(gou)生物學家施一公也(ye)曾表示，AlphaFold代表了目前(qian)全(quan)球最領(ling)先的人(ren)工(gong)智能蛋白(bai)機構(gou)預(yu)測系(xi)統，其對蛋白(bai)結構(gou)的精準預(yu)測，是本世紀取得的最重(zhong)要(yao)的科學突破(po)之一。

與許多(duo)跨時代的(de)技術類似，AlphaFold也對(dui)傳統結構生物(wu)學界造(zao)成了沖擊，許多(duo)結構生物(wu)學家自嘲“馬上要(yao)失業了”。但蔣華良認為，人工智能(neng)的(de)結構預測算(suan)法將(jiang)會成為重要(yao)的(de)輔助(zhu)，將(jiang)科研(yan)人員從諸(zhu)如蛋白(bai)質(zhi)樣品制備與結晶(jing)等(deng)繁瑣工作中解脫(tuo)出來，投(tou)入(ru)藥物(wu)研(yan)發更為關鍵的(de)節(jie)點中去。

據了解，藥(yao)物(wu)(wu)(wu)靶(ba)標是機體內與特定(ding)疾病發(fa)生發(fa)展過程有著內在(zai)(zai)聯系，并能被藥(yao)物(wu)(wu)(wu)作用而發(fa)揮治療作用的(de)(de)(de)生物(wu)(wu)(wu)大分子或特定(ding)的(de)(de)(de)生物(wu)(wu)(wu)分子結構(gou)。而在(zai)(zai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)研發(fa)中，作為藥(yao)物(wu)(wu)(wu)靶(ba)標的(de)(de)(de)蛋(dan)白質的(de)(de)(de)結構(gou)是相應(ying)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)設計與改造(zao)的(de)(de)(de)基礎，在(zai)(zai)目前的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)研發(fa)鏈條中，人工智能技術(shu)已經涵蓋(gai)包括靶(ba)標發(fa)現(xian)、靶(ba)標確證等多個環節。對此，施一公曾(ceng)表示：“所有小分子藥(yao)物(wu)(wu)(wu)結合的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)靶(ba)點(dian)蛋(dan)白的(de)(de)(de)結構(gou)，幾乎都(dou)能被AlphaFold一網打盡。”

蔣華良在會(hui)上列(lie)舉了(le)一組數據，目前(qian)FDA批準的(de)1619個(ge)(ge)藥(yao)物中，1366個(ge)(ge)為(wei)小(xiao)分(fen)子藥(yao)物，253個(ge)(ge)為(wei)大分(fen)子藥(yao)物，共(gong)涉及靶點(dian)893個(ge)(ge)，其中667個(ge)(ge)為(wei)人(ren)體靶點(dian)（其余為(wei)病原體靶點(dian)）。蔣華良著重強(qiang)調(diao)，靶標枯(ku)竭(jie)已經成為(wei)全球新藥(yao)研發共(gong)同面(mian)臨的(de)問(wen)題，“現(xian)在做來做去還是那么(me)幾個(ge)(ge)靶點(dian)，PD-1一出(chu)來就幾十(shi)個(ge)(ge)（企業）跟上，關鍵還是要找(zhao)到(dao)（適合）自己的(de)靶點(dian)。”

在靶標枯(ku)竭的背景下，如何縮短(duan)研(yan)發(fa)(fa)時間、節(jie)約研(yan)發(fa)(fa)經費已(yi)成為橫亙在各大(da)(da)藥(yao)企(qi)面(mian)前不得不解決的問題，蔣(jiang)華良認為，人工智能結合大(da)(da)數據是(shi)精準藥(yao)物(wu)研(yan)發(fa)(fa)的機遇，通過AI技術可以快速(su)、低成本獲得新型藥(yao)物(wu)的治療方法(fa)。

AI尚難做到First-in-Class

在(zai)此次會議(yi)的(de)(de)(de)圓桌討(tao)論(lun)環節，研(yan)發熱度與無序(xu)競爭(zheng)導致(zhi)創(chuang)新藥賽道擁擠成為嘉(jia)賓(bin)熱切討(tao)論(lun)的(de)(de)(de)議(yi)題，當(dang)被問及能(neng)(neng)否借助人工(gong)智能(neng)(neng)使企業能(neng)(neng)夠快速突破First-in-Class的(de)(de)(de)研(yan)發時，蔣(jiang)華良坦言：“AI現在(zai)很難做出First-in-Class，基本(ben)上還是(shi)me-too為主。不要對AI抱有過(guo)分高的(de)(de)(de)希望，AI是(shi)賦能(neng)(neng)的(de)(de)(de)技術。目前資本(ben)對于人工(gong)智能(neng)(neng)的(de)(de)(de)追捧(peng)過(guo)熱了(le)，要理性看(kan)待這(zhe)項技術。”

“AlphaFold并沒(mei)有解決蛋白(bai)質科學(xue)所有的(de)(de)(de)問題(ti)(ti)，比如說小(xiao)分(fen)子和靶標蛋白(bai)的(de)(de)(de)相互(hu)作(zuo)用沒(mei)法預測、動態變化的(de)(de)(de)就搞不(bu)定、蛋白(bai)質與蛋白(bai)質相互(hu)作(zuo)用的(de)(de)(de)也搞不(bu)定，這些問題(ti)(ti)的(de)(de)(de)復雜(za)性是(shi)目前AI無法解決的(de)(de)(de)。”蔣華良表示。

據記(ji)者了(le)解(jie)，即便是(shi)(shi)(shi)(shi)人工智能自(zi)身，目前也(ye)存(cun)在(zai)許多缺(que)陷，首先是(shi)(shi)(shi)(shi)有偏(pian)的(de)(de)數(shu)據集，尤(you)其(qi)是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)生物(wu)(wu)醫藥(yao)領域，涉及患者隱私問題(ti)會對臨床數(shu)據的(de)(de)運用(yong)造(zao)成限制；其(qi)次是(shi)(shi)(shi)(shi)模型的(de)(de)偏(pian)差(cha)性，化合物(wu)(wu)與(yu)人體靶點反應(ying)過程(cheng)非常復雜，數(shu)據穩定性和可重(zhong)復性差(cha)，從而影(ying)響到了(le)AI建(jian)模。

因此，目(mu)前(qian)判斷(duan)人工(gong)(gong)智(zhi)能(neng)(neng)是(shi)否能(neng)(neng)讓國內藥企突破First-in-Class、實現彎(wan)道(dao)超車為時尚早，只有(you)對有(you)價值的臨床數據進(jin)行持續(xu)的積累，進(jin)一步(bu)完(wan)善AI模(mo)型(xing)，人工(gong)(gong)智(zhi)能(neng)(neng)技術才能(neng)(neng)為藥物研(yan)發帶來(lai)一個更(geng)加光明(ming)的未(wei)來(lai)。

封(feng)面圖片來(lai)源：攝圖網