每經(jing)記者｜陳星(xing)    每經(jing)編輯｜王月(yue)龍 董興(xing)生    

作為2023年降糖、減重領(ling)域(yu)甚至是整個醫藥(yao)領(ling)域(yu)的現象級大單品，司美格(ge)魯肽(tai)以迅雷不(bu)及掩耳之勢席卷全球，引得無數藥(yao)企競折腰。

1月26日(ri)，司(si)美格魯肽(tai)原研廠商諾(nuo)和(he)諾(nuo)德宣(xuan)布，公司(si)旗(qi)下(xia)的(de)司(si)美格魯肽片(pian)（商品名諾和忻(xin)®）獲批準(zhun)上(shang)市，用于治(zhi)療2型糖(tang)尿病。這是目(mu)前（截至(zhi)2024年1月）全球首個且唯一的口服(fu)胰(yi)高糖素樣肽-1受體激動(dong)劑(ji)（GLP-1RA）。

但需強調的是，此次諾和忻獲批的適應癥為2型糖尿病，而非讓其注射劑型大火的減重適應癥。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，司美格魯(lu)肽片劑(ji)的“體(ti)重管(guan)理”適(shi)應癥在國內仍處于III期臨床階段(duan)。

而在(zai)GLP-1藥(yao)物領域，除減(jian)重(zhong)適應癥引發(fa)競(jing)相(xiang)追逐(zhu)以外，口(kou)服劑(ji)型也(ye)是追逐(zhu)熱點之一。除諾和諾德外，其(qi)減(jian)重(zhong)領域的最強對手禮(li)來也(ye)正在(zai)口(kou)服劑(ji)型方面發(fa)力。去年7月(yue)，醫學雜志NEJM發(fa)表了禮(li)來新型口(kou)服GLP-1激(ji)動劑(ji)Orforglipron用于減(jian)重(zhong)的II期臨床研究(jiu)數據。

口(kou)服(fu)制劑獲批(pi)上市

但適應癥(zheng)不是(shi)減肥

1月26日，國家藥品監督管理局（NMPA）發布的信息顯示，諾和諾德（中國）制藥有限公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻®）獲批準上市，用于治療2型糖尿病。這是國內首(shou)個獲批上(shang)市的口服GLP-1（胰(yi)高血糖素樣肽-1）受體激動劑(ji)。

據諾(nuo)和諾(nuo)德(de)提供的資料，諾(nuo)和忻是目前（截(jie)至2024年1月）全(quan)球首(shou)個且唯一的口服(fu)胰高糖素(su)樣(yang)肽-1受體(ti)激動劑（GLP-1RA），其獲批標志著GLP-1RA類(lei)藥物進(jin)入口服(fu)時代。

雖然此次諾和忻的獲批適應癥為2型糖尿病，但諾和諾德在提供的資料中也援引了北京大學人民醫院內分泌科主任紀立農的觀點：“除降糖效果外，諾和忻能綜合管理包括體重、血壓和血脂等代謝指標，從整體水平調節代謝，全面改善多重代謝紊亂。”同時，大型心血管結局研究SOUL研究將進一步探索司美格魯肽片的心血管獲益。

作為近年來當之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用于降糖，更是由于其在減重領域的應用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分別為：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。

2023年(nian)前(qian)(qian)三季度，前(qian)(qian)述(shu)三種劑型(xing)實現(xian)合(he)計收入超過1002億(yi)(yi)(yi)丹(dan)(dan)麥(mai)克朗（約合(he)145億(yi)(yi)(yi)美元），有機會問鼎(ding)2023年(nian)全(quan)球“藥(yao)王(wang)”。其(qi)中，Ozempic銷(xiao)(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)53%至(zhi)656.53億(yi)(yi)(yi)丹(dan)(dan)麥(mai)克朗，Wegovy銷(xiao)(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)481%至(zhi)217.29億(yi)(yi)(yi)丹(dan)(dan)麥(mai)克朗，Rybelsus銷(xiao)(xiao)售(shou)(shou)額(e)同(tong)比(bi)增(zeng)長(chang)77%至(zhi)128.40億(yi)(yi)(yi)丹(dan)(dan)麥(mai)克朗。基于此業(ye)(ye)績，諾和諾德(de)預計全(quan)年(nian)銷(xiao)(xiao)售(shou)(shou)額(e)增(zeng)長(chang)32%至(zhi)38%，營業(ye)(ye)利(li)潤(run)增(zeng)長(chang)40%至(zhi)46%。

但值得強調的是，此次獲(huo)批的口服司(si)美(mei)格魯肽片(pian)，其適應癥并不(bu)包括減重。在(zai)美(mei)國，該口服藥物也沒有(you)獲(huo)批減重適應癥。

去年6月(yue)，諾和(he)諾德還在(zai)國內提交了(le)司美(mei)格魯肽注射(she)液(ye)減重適應(ying)癥(zheng)的上市申(shen)請并(bing)獲受理，但目前(qian)尚未正式獲批。

也就是說，無論是司美格魯肽注射液還是口服制劑，目前在國內都還是一款降糖藥物。但參照此前司美格魯肽注射劑在減重領域的爆火，如何嚴格規范管理口服版在減重適應癥內用藥，是諾和諾德需要解決的一個問題。

圖片來源：每日經濟(ji)新聞 資料圖

卷劑(ji)型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物(wu)之爭

在司美格魯肽制劑爆火后，制藥企業紛紛布局GLP-1類藥物。其中，減重適(shi)應癥、多靶點(dian)和口服劑型是(shi)主攻方向。但截至目前，在全球范圍內，諾和諾德的司美格魯肽片還是唯一一款獲批的口服GLP-1藥物。

口服(fu)類(lei)GLP-1藥(yao)(yao)物的研發難(nan)點主要包括(kuo)：多(duo)肽(tai)(tai)分(fen)子(zi)容易受到(dao)胃(wei)腸(chang)(chang)道(dao)環(huan)境影響(xiang)、滲透性低等因素影響(xiang)，降低口服(fu)的生物利用(yong)度(du)。諾(nuo)和(he)諾(nuo)德方面介紹，多(duo)肽(tai)(tai)類(lei)藥(yao)(yao)物通過(guo)胃(wei)腸(chang)(chang)吸收(shou)、實現口服(fu)一直(zhi)是藥(yao)(yao)物研發歷程(cheng)上的難(nan)題。諾(nuo)和(he)忻借助“SNAC吸收(shou)促(cu)進(jin)劑”技術，實現了(le)GLP-1RA類(lei)藥(yao)(yao)物經口服(fu)途徑(jing)給(gei)藥(yao)(yao)的跨越。SNAC的促(cu)吸收(shou)作用(yong)可(ke)將口服(fu)給(gei)藥(yao)(yao)途徑(jing)的司美格魯肽(tai)(tai)分(fen)子(zi)生物利用(yong)度(du)提高約(yue)100倍。

而在口服司美格魯肽制劑的研發上，還有多家藥企紛紛折戟，放棄對口服劑型的研發。如去年6月，輝瑞終止旗下口服GLP-1候選藥(yao)物Lotiglipon的開發，這(zhe)一決定主要是基于安全性考量。

去年12月(yue)，輝(hui)瑞(rui)宣(xuan)布(bu)旗下每(mei)日服用(yong)兩次的(de)實驗性減肥(fei)藥(yao)danuglipron不會進入III期研究(jiu)，這已經(jing)是過去半年來輝(hui)瑞(rui)旗下第二款折戟沉沙(sha)的(de)小分子(zi)GLP-1口服藥(yao)。

值得一提的是，諾和諾德的GLP-1受體激動劑是多肽類型，是內源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。其特(te)點是半衰(shuai)期(qi)得(de)到增強，但穩定(ding)性較差。在口服制劑上，更需要解決其生物利用度的問題。

輝瑞的(de)前述兩(liang)款口服(fu)藥(yao)物(wu)為小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)物(wu)，穩定性和(he)(he)藥(yao)代動力學較多肽更(geng)具優勢。同時，在產能和(he)(he)成本上，小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)物(wu)也是更(geng)優選。但在安全性和(he)(he)藥(yao)物(wu)效(xiao)果上，小(xiao)分(fen)子(zi)GLP-1還需要(yao)得到更(geng)多有效(xiao)臨床試驗數據的(de)印證。

就在去(qu)年6月，阿(a)斯利(li)康也宣(xuan)布終止口服(fu)GLP-1候選(xuan)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)AZD0186的(de)(de)I期試驗，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)被開發為(wei)2型糖尿(niao)病的(de)(de)潛在治療藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)。阿(a)斯利(li)康的(de)(de)終止理由(you)是，該(gai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)實(shi)驗數(shu)據無法說明比(bi)已上(shang)市的(de)(de)其他(ta)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)有更(geng)高的(de)(de)療效(xiao)和耐受(shou)性(xing)。AZD0186也是一款小分(fen)子GLP-1激動劑(ji)。

在國內，信達生物（1801.HK，股價33.35港元，市值540.88億港元）、華東醫藥（000963.SZ，股價31.56元，市值553.7億元）等廠商也都在開發口服類GLP-1減肥藥。華東醫藥自主研發的口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002糖尿病適應癥已于2023年5月首獲中美雙IND（新藥臨床試驗申請）批準。該藥物(wu)肥(fei)胖(pang)適應癥的中國(guo)IND申請也(ye)已于2023年9月獲批。

圖(tu)片(pian)來源(yuan)：視覺中國-VCG111123033492

卷(juan)適應癥(zheng)：誰(shui)能拔下口服減重(zhong)藥物“頭籌”？

在將(jiang)口服司美(mei)格魯肽(tai)推動至(zhi)減重領域這(zhe)件事上，包括諾(nuo)和諾(nuo)德等在內(nei)的(de)藥企(qi)一直都不(bu)遺余力。

藥物(wu)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)登記與信(xin)息(xi)公(gong)示(shi)平臺顯示(shi)，2023年4月(yue)，諾(nuo)和諾(nuo)德旗下(xia)的司美格魯(lu)肽片劑在中國(guo)首次啟動了針對"體(ti)重管理"的III期(qi)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)。本次臨(lin)床(chuang)試驗(yan)入組患者(zhe)為200名，將(jiang)在北京大學(xue)人民醫(yi)院、上(shang)海市(shi)浦東新區人民醫(yi)院、復旦大學(xue)附屬華山醫(yi)院、南京醫(yi)科(ke)大學(xue)第(di)二(er)附屬醫(yi)院等15家醫(yi)院開展。

臨床試驗(yan)詳(xiang)情(qing)顯示，該研究是一(yi)項多中心、隨機(ji)、雙(shuang)盲、安慰(wei)劑對照的(de)臨床試驗(yan)，擬納入(ru)200例體重(zhong)指數（BMI）≥28.0kg/m2或BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1種體重(zhong)相關伴發疾病(bing)的(de)成年受試者(zhe)。體重(zhong)相關伴發疾病(bing)應為高(gao)血壓、T2D、血脂異常、阻塞性睡眠呼(hu)吸暫停(ting)或心血管疾病(bing)。此(ci)外，有1型或2型糖尿(niao)病(bing)史(shi)的(de)患者(zhe)不包括(kuo)在內(nei)。

去年5月，諾和諾德官網還公布了一起口服司美格魯肽用于減重的I期臨床試驗數據。該研究共納入667例伴有一種或多種并發癥、平均基線體重為105.4kg的肥胖或超重成人患者，旨在評估口服司美格魯肽（50mg，每日1次）對比安慰劑的減重效果和安全性，試驗組和對照組患者期間都需要生活方式干預。數據顯示，在68周時，肥胖癥和超重患者口服司美格魯肽50mg，實現15.1%減重。

但諾(nuo)和諾(nuo)德(de)在這一(yi)領域并非沒有對(dui)手(shou)，被(bei)外界(jie)視為(wei)最強競爭者的禮來也在口服(fu)制(zhi)劑的減重適應癥(zheng)上(shang)狂奔(ben)。

去(qu)年7月，醫學雜(za)志NEJM發表了(le)禮來新型口服(fu)GLP-1激動劑(ji)Orforglipron的(de)II期(qi)臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)數(shu)據(ju)(ju)。數(shu)據(ju)(ju)顯示，在這項(xiang)II期(qi)隨機雙盲對照臨床(chuang)試驗中，研(yan)究(jiu)(jiu)者招(zhao)募(mu)了(le)患(huan)有(you)肥(fei)胖（Obesity，BMI>=30）或(huo)超重（Overweight，BMI>=25）且至少患(huan)有(you)一(yi)種肥(fei)胖相(xiang)關的(de)疾病(bing)且沒有(you)糖尿病(bing)的(de)成年人。參與者被隨機分配接受(shou)四(si)種劑(ji)量之一(yi)的(de)Orforglipron（每天12、24、36或(huo)45mg）或(huo)安慰(wei)劑(ji)，持續治療(liao)36周。

研究結果顯示：基線時，患者的平均體重為108.7公斤，平均體重指數（BMI）為37.9。第26周時，Orforglipron劑量組的體重相對于基線的平均變化范圍為-8.6%至-12.6%，安慰劑組為-2.0%。第36周時(shi)，Orforglipron組(zu)的(de)平(ping)均(jun)變化(hua)范圍為(wei)-9.4%至(zhi)-14.7%，安慰劑組(zu)為(wei)-2.3%。

除Orforglipron外，被視為司美格魯肽最強競爭對手的禮來旗下的替爾泊肽于2023年11月獲FDA批準作為減肥藥上市。去年8月，替爾泊肽在中國申報減重適應證并獲受理。

卷(juan)療(liao)效、卷(juan)劑型、卷(juan)靶點，GLP-1藥物的(de)攻防之(zhi)戰將在(zai)2024年(nian)繼續上演。

記者|陳星

編輯|王月龍 董興(xing)生 杜(du)波

校對|孫志成

｜每日經濟新聞  nbdnews  原創文章｜

未經(jing)許可禁(jin)止轉載、摘編、復制及鏡像等(deng)使用