每經記者(zhe)｜林姿辰    每經編輯｜張海妮    

2月25日，娃哈(ha)哈(ha)官(guan)方發布訃告，娃哈(ha)哈(ha)集團創始人、董事長宗慶后(hou)(hou)因病去世，享年79歲。此前曾有消息稱，宗慶后(hou)(hou)在春(chun)節(jie)前因肺癌病重(zhong)入(ru)住醫院(yuan)，后(hou)(hou)轉入(ru)ICU搶(qiang)救。

肺癌(ai)(ai)，成為這位飲料(liao)大王(wang)的(de)最后一站，也是國(guo)內頭號癌(ai)(ai)癥殺手。據“2022年中國(guo)惡性腫瘤疾病負擔情況”報告，肺癌(ai)(ai)的(de)發病率、死亡(wang)(wang)率最高，2022年的(de)發病數(shu)和(he)死亡(wang)(wang)數(shu)高達106.06萬人和(he)73.33萬人。

近年來(lai)，百濟神州（688235.SH，股價120.04元(yuan)(yuan)，市值1627.25億元(yuan)(yuan)）、恒瑞醫藥(yao)(yao)（600276.SH，股價42.08元(yuan)(yuan)，市值2684.28億元(yuan)(yuan)）、齊魯制(zhi)藥(yao)(yao)等(deng)(deng)藥(yao)(yao)企(qi)陸續入(ru)局(ju)，放療(liao)、手(shou)(shou)術、化療(liao)及(ji)新(xin)型治療(liao)手(shou)(shou)段越來(lai)越多，但由(you)于肺癌(ai)細胞不斷(duan)變異(yi)，很容易產生耐藥(yao)(yao)性，末線療(liao)法(fa)仍然(ran)缺乏有效(xiao)治療(liao)方式。2月25日(ri)，中(zhong)國醫學科學院北京協和醫學院長聘教(jiao)授(shou)石遠凱表示(shi)，獲得(de)性耐藥(yao)(yao)、腦轉移(yi)、長期安全性、藥(yao)(yao)品可及(ji)性等(deng)(deng)仍是亟待解(jie)決(jue)的(de)問(wen)題(ti)。 

非小細胞肺癌占比85%，耐藥性問題仍待解決

按照病(bing)理類(lei)型(xing)，肺(fei)癌(ai)分為“小(xiao)細胞肺(fei)癌(ai)（SCLC）”和“非小(xiao)細胞肺(fei)癌(ai)（NSCLC）”兩種，其中非小(xiao)細胞肺(fei)癌(ai)最為常見，約占(zhan)肺(fei)癌(ai)總(zong)發病(bing)率的85%，是(shi)創新藥企業布局肺(fei)癌(ai)適應癥的必(bi)爭之(zhi)地。

以國(guo)產PD-1單(dan)抗藥(yao)物為例(li)，百濟(ji)神(shen)州、君實生(sheng)物、信達(da)生(sheng)物、恒(heng)(heng)瑞(rui)醫(yi)藥(yao)、康方生(sheng)物/正大天晴、復(fu)(fu)宏(hong)漢(han)霖(lin)(lin)的(de)(de)(de)相關(guan)藥(yao)物均(jun)有(you)非小細胞(bao)肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)適(shi)應癥獲(huo)批，且主(zhu)要以一線(xian)治療為主(zhu)。其中，百濟(ji)神(shen)州、恒(heng)(heng)瑞(rui)醫(yi)藥(yao)和復(fu)(fu)宏(hong)漢(han)霖(lin)(lin)的(de)(de)(de)相關(guan)管(guan)線(xian)較多(duo)——據國(guo)聯證券1月研(yan)報，百濟(ji)神(shen)州在肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)適(shi)應癥的(de)(de)(de)管(guan)線(xian)共30條(tiao)(tiao)，其中明(ming)確(que)指向非小細胞(bao)肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)的(de)(de)(de)共19條(tiao)(tiao)；恒(heng)(heng)瑞(rui)醫(yi)藥(yao)在肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)適(shi)應癥的(de)(de)(de)管(guan)線(xian)共有(you)29條(tiao)(tiao)，其中明(ming)確(que)指向非小細胞(bao)肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)的(de)(de)(de)共17條(tiao)(tiao)；復(fu)(fu)宏(hong)漢(han)霖(lin)(lin)在肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)適(shi)應癥的(de)(de)(de)管(guan)線(xian)共11條(tiao)(tiao)，其中明(ming)確(que)指向非小細胞(bao)肺(fei)(fei)(fei)癌(ai)(ai)的(de)(de)(de)共8條(tiao)(tiao)。

同時，不斷加碼創(chuang)新(xin)的傳(chuan)統藥企也看(kan)重(zhong)這(zhe)條(tiao)賽道。1月(yue)16日(ri)，齊魯(lu)制藥的伊魯(lu)阿(a)克片（商品名：啟欣可）在(zai)國內獲(huo)批新(xin)適(shi)應癥(zheng)，可用(yong)于一線治(zhi)療間變(bian)性(xing)淋巴瘤激酶(mei)（ALK）陽(yang)性(xing)非小細胞肺癌(ai)，目前已(yi)覆蓋全部ALK陽(yang)性(xing)局部晚期或轉移(yi)性(xing)NSCLC患者人群(qun)，而這(zhe)是化療時代預后較差的群(qun)體(ti)之一。

石遠凱表示，晚期(qi)NSCLC患者(zhe)中(zhong)，間變性淋巴瘤(liu)激酶（ALK）陽(yang)(yang)性突變發(fa)(fa)生(sheng)率約(yue)為(wei)3%—7%，這(zhe)類患者(zhe)發(fa)(fa)病年齡較輕，且確診時(shi)往(wang)往(wang)伴有多(duo)處轉移。自ALK抑制劑(ji)出現后(hou)，ALK陽(yang)(yang)性NSCLC的生(sheng)存預后(hou)大(da)大(da)改(gai)善，ALK靶點也被稱(cheng)為(wei)“鉆石靶點”。然而，獲得性耐藥、腦轉移、長期(qi)安全性、藥品(pin)可及性等(deng)仍是亟待解決(jue)的問(wen)題(ti)。

因此，解決(jue)耐(nai)藥性(xing)是ALK藥物迭代的核心邏(luo)輯。2月(yue)26日，齊魯(lu)制藥鄭善(shan)松(song)博士對《每(mei)日經濟新聞》記者表示，2013年，臨床上ALK陽性(xing)非(fei)小細胞肺(fei)(fei)癌治(zhi)療藥物僅有克唑替(ti)尼(ni)(ni)(ni)。雖(sui)然癌癥治(zhi)療情況十分復雜，不(bu)同(tong)(tong)人、不(bu)同(tong)(tong)病程階(jie)段、不(bu)同(tong)(tong)體質和(he)(he)同(tong)(tong)時伴有的其他身體狀況等(deng)等(deng)差異，都會(hui)有不(bu)同(tong)(tong)的臨床表現，但很多(duo)患者在使用克唑替(ti)尼(ni)(ni)(ni)1年左右易發生耐(nai)藥而且(qie)易出現腦轉(zhuan)移；安全性(xing)問題突出，惡心、嘔吐(tu)、腹(fu)瀉和(he)(he)便(bian)秘等(deng)胃腸道毒性(xing)、肌肉疼(teng)痛、水(shui)腫、視覺(jue)障(zhang)礙(ai)等(deng)不(bu)良反應高發，嚴重(zhong)影響患者的用藥體驗；目前，ALK陽性(xing)非(fei)小細胞肺(fei)(fei)癌的一(yi)線治(zhi)療藥物共有7種，除了剛剛上市的伊魯(lu)阿(a)克，還有克唑替(ti)尼(ni)(ni)(ni)、塞瑞替(ti)尼(ni)(ni)(ni)、阿(a)來替(ti)尼(ni)(ni)(ni)、布格替(ti)尼(ni)(ni)(ni)、洛(luo)拉替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和(he)(he)恩(en)沙替(ti)尼(ni)(ni)(ni)。

小細胞肺癌死亡率高企，末線療法仍然欠缺

目前(qian)，中(zhong)國有將近(jin)80%的肺(fei)癌(ai)患(huan)者(zhe)在(zai)初(chu)診時(shi)就已屬中(zhong)晚期(qi)，5年存活率約為4%。而(er)比起(qi)非(fei)小(xiao)細(xi)胞肺(fei)癌(ai)，小(xiao)細(xi)胞肺(fei)癌(ai)主要(yao)發(fa)生在(zai)當(dang)前(qian)或既往的吸(xi)煙者(zhe)中(zhong)，早(zao)期(qi)轉(zhuan)移(yi)傾(qing)向強(qiang)烈且(qie)預后不(bu)良，2/3的患(huan)者(zhe)在(zai)初(chu)診時(shi)存在(zai)遠期(qi)轉(zhuan)移(yi)（轉(zhuan)移(yi)部分主要(yao)位于側(ce)肺(fei)、大腦、肝(gan)臟、腎(shen)上腺和骨(gu)骼），是肺(fei)癌(ai)中(zhong)預后最差(cha)的類型。

根據國(guo)聯證券1月(yue)研報，2024年預(yu)計中(zhong)國(guo)小細胞肺癌新發(fa)(fa)病(bing)例(li)數約18萬(wan)人，美(mei)國(guo)新發(fa)(fa)病(bing)例(li)數約3.8萬(wan)人，由于缺(que)乏行之有效的(de)治(zhi)療(liao)方式，死亡(wang)率處于高位(wei)，早期疾病(bing)患(huan)者的(de)中(zhong)位(wei)生存期小于2年，轉移性疾病(bing)患(huan)者的(de)中(zhong)位(wei)生存期約1年。

目前，SCLC的(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)(liao)仍以放化(hua)療(liao)(liao)和免疫療(liao)(liao)法為主，國內小細胞肺癌領域獲批的(de)(de)(de)PD1/PDL1產(chan)品(pin)共有4款——羅氏的(de)(de)(de)阿(a)替利(li)珠單(dan)抗(kang)、阿(a)斯利(li)康的(de)(de)(de)度(du)伐利(li)尤單(dan)抗(kang)、復宏漢霖的(de)(de)(de)斯魯利(li)單(dan)抗(kang)和恒瑞醫藥的(de)(de)(de)阿(a)得貝(bei)利(li)單(dan)抗(kang)。這些藥物(wu)通常(chang)聯合(he)依托(tuo)泊(bo)苷+鉑類化(hua)療(liao)(liao)用(yong)于(yu)廣(guang)泛期(qi)SCLC患者(zhe)的(de)(de)(de)一(yi)線治(zhi)療(liao)(liao)，其(qi)中(zhong)國產(chan)斯魯利(li)單(dan)抗(kang)和阿(a)得貝(bei)利(li)單(dan)抗(kang)治(zhi)療(liao)(liao)一(yi)線SCLC展(zhan)現了優于(yu)阿(a)替利(li)珠單(dan)抗(kang)或度(du)伐利(li)尤單(dan)抗(kang)的(de)(de)(de)臨床數據。

在末線治療(liao)(liao)方面，SCLC的(de)(de)療(liao)(liao)法相(xiang)對欠缺(que)，但(dan)也有好消息。去年12月，美國(guo)食品藥品監(jian)督管理局（FDA）對安進靶向CD3/DLL3的(de)(de)雙抗AMG757晚期小細胞肺癌(ai)（SCLC）申請給(gei)予優先審評，打破了晚期SCLC末線有效療(liao)(liao)法欠缺(que)的(de)(de)現狀(zhuang)。同時，2023年海外多家藥企通(tong)過授權引進（license-in）的(de)(de)方式(shi)布局SCLC，補齊肺癌(ai)適(shi)應癥領(ling)域的(de)(de)管線缺(que)口，轉讓方主要包(bao)括第一三共、翰森制藥和(he)金(jin)斯瑞生(sheng)物(wu)科技子(zi)公司傳奇生(sheng)物(wu)。

另外，除了(le)靶向DLL3、B7H3的多(duo)特異性抗(kang)體(ti)，CART療法(fa)、ADC藥物在治(zhi)(zhi)療晚期SCLC末線患者(zhe)也開(kai)始展現(xian)出(chu)良好潛(qian)力。具體(ti)來說，CD3/DLL3雙抗(kang)臨床進度最快(kuai)，其他潛(qian)在治(zhi)(zhi)療方(fang)式(shi)包括CD3/DLL3三(san)抗(kang)、B7-H3 ADC、DLL3 CART等。

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