每經(jing)記者｜金喆    實(shi)習(xi)生(sheng)黃穎(ying)琳(lin)    每經(jing)編輯｜魏官紅(hong)    

《掘金創新(xin)藥》由每日(ri)經(jing)濟新(xin)聞聯合藥渡數(shu)據共同推出，旨在解讀新(xin)藥研發進展與趨勢，剖析產品競爭力(li)與市場前(qian)景，洞察(cha)醫藥資本脈(mo)絡，見(jian)證醫藥產業(ye)高質量發展。

根據(ju)藥(yao)渡數據(ju)，11月22日至26日，國家藥(yao)品(pin)監督管(guan)理局藥(yao)品(pin)審評中(zhong)心（CDE）共收(shou)到9家上市公司提(ti)交(jiao)的(de)11個(ge)化學新藥(yao)、治療用(yong)生物制品(pin)新藥(yao)申請。

一周新藥申請

本周(zhou)上市公司方(fang)面(mian)，君實生(sheng)物-U（688180，SH）、神州(zhou)細胞-U（688520，SH）各申(shen)(shen)報2個(ge)臨床申(shen)(shen)請(qing)，康寧杰瑞制藥(yao)-B（09966，HK）、雙鷺藥(yao)業(ye)（002038，SZ）、云南白藥(yao)（000538，SZ）、恒瑞醫藥(yao)（600276，SH）、石藥(yao)集團(tuan)（01093，HK）、康方(fang)生(sheng)物-B（09926，HK）各申(shen)(shen)報1個(ge)臨床申(shen)(shen)請(qing)，海(hai)思科（002653，SZ）申(shen)(shen)報1個(ge)生(sheng)產申(shen)(shen)請(qing)。

一周熱評

1、恒瑞醫藥以超12億元的價格再迎License-in 引進基石藥業CTLA-4單抗

11月21日晚，恒瑞(rui)醫藥(yao)發布公告稱，與(yu)基(ji)石藥(yao)業(ye)(ye)就抗CTLA-4單克隆抗體CS1002達成(cheng)協議，獲得CS1002在大中(zhong)華地區研發、注冊、生產(chan)和商業(ye)(ye)化(hua)(hua)的(de)獨占權利。根據協議，恒瑞(rui)醫藥(yao)將支(zhi)付(fu)首付(fu)款(kuan)5200萬元(yuan)，總計(ji)約12.1億元(yuan)的(de)研發和商業(ye)(ye)化(hua)(hua)里(li)程碑款(kuan)，以及產(chan)品上市后年(nian)凈銷(xiao)售額10%~16%的(de)特(te)許權使用費(fei)。

行業洞察：

目前全(quan)球有(you)約80款CTLA-4藥物，國內康方生物雙(shuang)抗進度最快。

藥(yao)(yao)企(qi)對靶(ba)點CTLA-4的(de)研發比PD-1要早，但成(cheng)藥(yao)(yao)方面沒有(you)出(chu)現像PD-1/PD-L1一(yi)樣(yang)百家爭(zheng)鳴的(de)盛況(kuang)。截至目前，全(quan)球(qiu)僅(jin)有(you)一(yi)款CTLA-4抑制(zhi)劑獲(huo)批上市。究其原(yuan)因，與(yu)靶(ba)點CTLA-4較大(da)的(de)毒副作(zuo)用(yong)有(you)很大(da)關系。因此(ci)，即便BMS的(de)CTLA-4靶(ba)向單抗ipilimumab（商品名：Yervoy）在2011年(nian)獲(huo)得FDA批準(zhun)用(yong)于單藥(yao)(yao)治療(liao)不(bu)能手(shou)術切除或(huo)轉移性黑色素(su)瘤，現在主流的(de)療(liao)法(fa)仍(reng)是與(yu)PD-1聯合(he)用(yong)藥(yao)(yao)。

國內一家創新藥企研發人士對《每日經濟新聞》記者表示，“CTLA-4 + PD-1”聯合用藥效果非常好，而且能解決CTLA-4單藥副作用大的問題。

得(de)益于聯合用(yong)藥，2020年Yervoy全球銷售額約16.90億(yi)(yi)美元，2021年上(shang)半年更是以26%的銷售增(zeng)幅為(wei)BMS貢獻近10億(yi)(yi)美元。

據弗若斯(si)特沙利文報告，全(quan)球抗(kang)CTLA-4藥物(wu)銷售收入將于2021年(nian)(nian)突破20億(yi)(yi)美(mei)(mei)元(yuan)，2030年(nian)(nian)預期達(da)到83億(yi)(yi)美(mei)(mei)元(yuan)。在中國(guo)，抗(kang)CTLA-4藥物(wu)市場(chang)預期于2030年(nian)(nian)達(da)到17億(yi)(yi)美(mei)(mei)元(yuan)，2024年(nian)(nian)至2030年(nian)(nian)預期復(fu)合年(nian)(nian)增長率(lv)超過30%。

藥渡數據顯示，目(mu)前(qian)全球(qiu)共有約80個CTLA-4靶點相關藥物，其中在研(yan)CTLA-4雙抗藥物共15個（9個處于臨床階段，6個尚處于臨床前(qian)階段）。

點評：

從國內(nei)研發(fa)進度來看，國產(chan)PD-1廠家又一(yi)次(ci)在(zai)CTLA-4賽道同臺競逐。比如(ru)，信達生物(wu)和康方(fang)生物(wu)有望(wang)分別(bie)在(zai)PD-（L）1+CTLA-4的雙(shuang)免(mian)和雙(shuang)抗競爭中占據先發(fa)位置，打破Y藥+O藥“一(yi)枝獨秀”的格局。恒瑞醫藥再次(ci)啟動(dong)“買買買”模(mo)式，實(shi)質上是為了能聯合其卡瑞利珠單抗形(xing)成雙(shuang)免(mian)解決方(fang)案，以(yi)補充(chong)現有研發(fa)管線防止掉(diao)隊。

但綜合來看，恒瑞醫藥的方案進度相對落后，利好程度較小，而雙抗藥物因特異性更強，可有效降低藥物脫靶毒性等副作用，或將成為更受矚目的開發風向。

2、康寧杰瑞國內首款皮下注射PD-L1上市 納米雙抗梯隊申報臨床

11月24日，康寧(ning)杰瑞發(fa)公(gong)告稱，PD-L1/CTLA-4（納米）雙(shuang)抗KN046聯合(he)白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)紫杉醇與吉西他濱治療(liao)晚期(qi)胰腺(xian)癌(ai)(ai)的III期(qi)臨(lin)床研究申請獲國家藥監(jian)局IND批準，這是國內首個進入胰腺(xian)癌(ai)(ai)III期(qi)的免疫療(liao)法(fa)藥物。

11月25日，NMPA官網顯(xian)示，康寧杰瑞(rui)/思路迪/先聲藥業的恩沃利(li)單(dan)抗注射(she)液（KN035）獲附條件(jian)上市批準，用于微衛星高(gao)度(du)不穩(wen)定（MSI-H）晚(wan)期結直腸癌和MSI-H晚(wan)期胃癌及其DNA錯配修復功能缺陷（dMMR）晚(wan)期實(shi)體瘤。

目(mu)前KN046有五項III期臨床(chuang)試驗正在推進，包括一線(xian)鱗狀(zhuang)NSCLC、PD-（L）1經治(zhi)NSCLC、一線(xian)胰腺(xian)癌(ai)、二線(xian)胸(xiong)腺(xian)癌(ai)和一線(xian)肝癌(ai)。此外，在一線(xian)三陰(yin)性乳腺(xian)癌(ai)和一線(xian)食(shi)管鱗癌(ai)等也展現了不(bu)錯(cuo)的(de)早期數據。

行業洞察：

據安信證(zheng)券研報統計，國(guo)內共有11款(kuan)(kuan)PD-1/PD-L1上市，其(qi)中(zhong)包(bao)括(kuo)6款(kuan)(kuan)國(guo)產PD-1、1款(kuan)(kuan)國(guo)產PD-L1、2款(kuan)(kuan)進口(kou)PD-1、2款(kuan)(kuan)進口(kou)PD-L1。此外(wai)，當前(qian)共有6款(kuan)(kuan)國(guo)產PD-1/PD-L1、1款(kuan)(kuan)PD-1/CTLA-4雙抗處(chu)于(yu)上市審評階段。預計至2022年底，將共計有17款(kuan)(kuan)PD-1/PD-L1單抗、1款(kuan)(kuan)PD-1/CTLA-4雙抗在國(guo)內上市，其(qi)中(zhong)國(guo)產PD-1/PD-L1共計14款(kuan)(kuan)（含雙抗）。

圖(tu)片來源：安信(xin)證券研報截圖(tu)

相較于競爭白熱化的PD-1賽道，國產PD-L1戰況趨向溫和，目前僅有恩沃利單抗一個產品獲批。具體到(dao)PD-L1單抗方(fang)(fang)面，基石藥(yao)(yao)業的舒格利(li)單抗、兆科腫瘤/藥(yao)(yao)明生(sheng)(sheng)物的首(shou)克注利(li)單抗、科倫藥(yao)(yao)業的泰特利(li)單抗正(zheng)處于申報上(shang)市狀態(tai)，恒瑞醫藥(yao)(yao)、正(zheng)大天晴等(deng)也蓄勢(shi)待發。在雙抗方(fang)(fang)面，康方(fang)(fang)生(sheng)(sheng)物的凱(kai)得寧單抗步(bu)伐先行，而康寧杰瑞則針對(dui)KN046選定(ding)適應癥采(cai)用(yong)快速/首(shou)次進入市場法，并計劃在2022年上(shang)半年在中國提交KN046的首(shou)個BLA。

點評：

《掘金創新藥》研究員認為，恩沃利單抗是全球首款皮下注射的PD-L1藥物。當前全球上市的14款PD-（L）1單抗均為靜脈注射，平均給藥時間約1至2小時，大多需要住院治療。相較之下，恩沃利單抗可在30秒內完成皮下注射給藥，減少患者注射時間，同時有望在社區醫院進行后續給藥，有效利用醫療資源，也為靜脈通路受限和有嚴重輸液反應的患者帶來更多治療選擇。

自今年7月(yue)以(yi)來，康寧杰瑞市場表現(xian)持續低迷，直到(dao)11月(yue)才逐漸有(you)了(le)起(qi)色(se)，累計(ji)成(cheng)交額(e)達14.11億港元(yuan)，整體股價漲幅達18.16%。資金的加(jia)碼也預示(shi)著投資者對康寧杰瑞商業化前景的看好(hao)。

《掘金創新藥》研究員發現，康寧杰瑞并沒有在PD-1紅海里繼續扎堆，在PD-L1賽道也沒有選擇跟風，這在其納米梯隊的管線布局上可以窺見。例如KN035劑型取勝、KN046瞄準PD-（L）1耐(nai)藥或者響應不充分的(de)瘤種、KN052開發OX40雙抗。這(zhe)種差異(yi)化“多點開花”的(de)研發策略(lve)，可有(you)效構建具(ju)備First-in-class潛力的(de)競(jing)爭壁壘，打(da)破同質化泡沫。隨著新(xin)藥上市，也(ye)將加(jia)速公(gong)司業績(ji)迎來拐點。

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