每(mei)經記(ji)者｜陳(chen)星    每(mei)經編輯｜董興生(sheng)    

作為2023年降糖、減重領(ling)域甚至是整個(ge)醫藥領(ling)域的現象級大單品，司美格魯肽以迅雷不及掩耳之(zhi)勢(shi)席卷全球(qiu)，引得無(wu)數藥企競(jing)折腰。

1月26日(ri)，司美(mei)格(ge)魯肽原研廠(chang)商諾(nuo)和諾(nuo)德(de)宣布，公司旗下的司美(mei)格(ge)魯肽片（商品(pin)名(ming)諾(nuo)和忻®）獲批準(zhun)上市，用(yong)于治療2型糖尿病。這是目前（截至(zhi)2024年(nian)1月）全球首個且唯一的口服(fu)胰高(gao)糖素(su)樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。

但(dan)需(xu)強調(diao)的是，此次諾和(he)忻獲批的適(shi)(shi)應癥為(wei)2型糖尿病，而(er)非讓其注射劑型大火(huo)的減重適(shi)(shi)應癥。藥物臨(lin)床試驗登記與信息公示(shi)平臺顯示(shi)，司(si)美格魯肽片劑的“體重管理(li)”適(shi)(shi)應癥在國內仍處于III期臨(lin)床階段。

而(er)在GLP-1藥物(wu)領域，除減重適應癥(zheng)引(yin)發競相追(zhui)逐以外(wai)，口(kou)(kou)服劑型(xing)也是追(zhui)逐熱點之一(yi)。除諾和(he)諾德(de)外(wai)，其減重領域的(de)最強對手禮來(lai)也正在口(kou)(kou)服劑型(xing)方面發力。去年7月(yue)，醫學雜志NEJM發表了禮來(lai)新型(xing)口(kou)(kou)服GLP-1激動劑Orforglipron用于減重的(de)II期臨床研究數據。

口服制劑獲批上市，但適應癥不是減肥

1月(yue)26日，國家(jia)藥(yao)品監督管理局(ju)（NMPA）發布的信息顯示，諾(nuo)和(he)諾(nuo)德（中國）制藥(yao)有限公司旗下(xia)的司美格魯(lu)肽(tai)片（商品名諾(nuo)和(he)忻®）獲批準(zhun)上(shang)市(shi)，用于治療2型糖尿病。這是國內首個獲批上(shang)市(shi)的口服GLP-1（胰(yi)高血糖素樣肽(tai)-1）受體激(ji)動劑。

據諾和(he)諾德提供的資料，諾和(he)忻是目前（截至2024年1月）全(quan)球首個且唯一(yi)的口(kou)服胰高糖素樣肽(tai)-1受體(ti)激動劑（GLP-1RA），其獲批標(biao)志著(zhu)GLP-1RA類藥物進入口(kou)服時代。

雖然此次諾(nuo)和(he)忻的獲批適應癥為(wei)2型(xing)糖(tang)尿病(bing)，但諾(nuo)和(he)諾(nuo)德(de)在(zai)提供的資(zi)料中也援(yuan)引(yin)了北京大學人民醫院內分(fen)泌科(ke)主任紀立農的觀點：“除(chu)降糖(tang)效(xiao)果(guo)外，諾(nuo)和(he)忻能綜合管理(li)包括體重(zhong)(zhong)、血壓和(he)血脂等代(dai)謝指(zhi)標，從(cong)整體水平(ping)調節代(dai)謝，全面改善(shan)多重(zhong)(zhong)代(dai)謝紊(wen)亂。”同(tong)時，大型(xing)心血管結局研究(jiu)SOUL研究(jiu)將進一步探索司美格魯肽片的心血管獲益。

作(zuo)為(wei)近年來當之無愧的明星藥(yao)(yao)品，司美格魯肽(tai)的爆(bao)火(huo)，不僅是因其(qi)可以用于降糖(tang)，更(geng)是由于其(qi)在減(jian)重領(ling)域的應用。截至目(mu)前，諾和諾德獲批的司美格魯肽(tai)劑型(xing)分(fen)別為(wei)：Ozempic（注射用降糖(tang)藥(yao)(yao)）、Wegovy（注射用減(jian)重藥(yao)(yao)）和Rybelsus（口服降糖(tang)藥(yao)(yao)）。

2023年前(qian)(qian)三季度(du)，前(qian)(qian)述三種劑(ji)型(xing)實(shi)現合(he)計(ji)(ji)收入超過1002億(yi)(yi)丹(dan)麥(mai)(mai)克(ke)(ke)朗（約合(he)145億(yi)(yi)美(mei)元），有機會問鼎2023年全球“藥王”。其中，Ozempic銷(xiao)售額(e)同(tong)比增(zeng)長(chang)(chang)53%至(zhi)(zhi)656.53億(yi)(yi)丹(dan)麥(mai)(mai)克(ke)(ke)朗，Wegovy銷(xiao)售額(e)同(tong)比增(zeng)長(chang)(chang)481%至(zhi)(zhi)217.29億(yi)(yi)丹(dan)麥(mai)(mai)克(ke)(ke)朗，Rybelsus銷(xiao)售額(e)同(tong)比增(zeng)長(chang)(chang)77%至(zhi)(zhi)128.40億(yi)(yi)丹(dan)麥(mai)(mai)克(ke)(ke)朗。基于此(ci)業(ye)績，諾和諾德預計(ji)(ji)全年銷(xiao)售額(e)增(zeng)長(chang)(chang)32%至(zhi)(zhi)38%，營業(ye)利(li)潤增(zeng)長(chang)(chang)40%至(zhi)(zhi)46%。

但值得強調(diao)的是，此次(ci)獲(huo)批(pi)的口服司美格魯肽片，其適(shi)應(ying)癥(zheng)并不包括減重。在美國，該口服藥物也沒有獲(huo)批(pi)減重適(shi)應(ying)癥(zheng)。

去年6月，諾和(he)諾德還在(zai)國內提交了司(si)美格魯(lu)肽注射液減重適應癥的上市申請并獲受理，但目前(qian)尚(shang)未正式獲批。

也就(jiu)是(shi)(shi)(shi)說，無論是(shi)(shi)(shi)司美格魯(lu)肽注射(she)液還是(shi)(shi)(shi)口服(fu)制劑(ji)，目前(qian)在(zai)(zai)國內都(dou)還是(shi)(shi)(shi)一款降糖藥(yao)物。但(dan)參照此前(qian)司美格魯(lu)肽注射(she)劑(ji)在(zai)(zai)減(jian)重(zhong)(zhong)領(ling)域的爆火，如何(he)嚴格規范管理口服(fu)版在(zai)(zai)減(jian)重(zhong)(zhong)適應癥內用藥(yao)，是(shi)(shi)(shi)諾和諾德需要解決的一個問題。

圖(tu)片來源(yuan)：每日(ri)經濟新聞 資(zi)料圖(tu)

卷劑型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物之爭

在司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)制(zhi)劑(ji)爆(bao)火后(hou)，制(zhi)藥企(qi)業紛紛布局GLP-1類藥物。其中，減(jian)重適(shi)應癥、多(duo)靶點(dian)和(he)口(kou)服劑(ji)型是(shi)主攻(gong)方向(xiang)。但截至目(mu)前，在全球范圍內，諾和(he)諾德的司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)片還是(shi)唯一一款獲(huo)批的口(kou)服GLP-1藥物。

口(kou)服(fu)類(lei)GLP-1藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)研(yan)發(fa)難點主要包括：多肽分(fen)子容易受(shou)到胃(wei)腸(chang)道環境影(ying)響、滲透(tou)性低等(deng)因(yin)素影(ying)響，降低口(kou)服(fu)的(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)。諾和諾德方面介紹，多肽類(lei)藥(yao)物(wu)通過胃(wei)腸(chang)吸(xi)(xi)收、實現口(kou)服(fu)一直是藥(yao)物(wu)研(yan)發(fa)歷程上的(de)(de)(de)難題。諾和忻(xin)借助(zhu)“SNAC吸(xi)(xi)收促(cu)進劑”技術(shu)，實現了GLP-1RA類(lei)藥(yao)物(wu)經口(kou)服(fu)途徑給藥(yao)的(de)(de)(de)跨(kua)越。SNAC的(de)(de)(de)促(cu)吸(xi)(xi)收作用(yong)可將口(kou)服(fu)給藥(yao)途徑的(de)(de)(de)司(si)美格魯肽分(fen)子生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)度(du)提高約(yue)100倍。

而在(zai)口(kou)(kou)(kou)服司美格魯肽(tai)制劑的(de)研(yan)(yan)發上，還有多家藥企(qi)紛紛折戟，放(fang)棄(qi)對口(kou)(kou)(kou)服劑型的(de)研(yan)(yan)發。如去年6月，輝瑞(rui)終止旗下口(kou)(kou)(kou)服GLP-1候(hou)選藥物Lotiglipon的(de)開發，這一決(jue)定主要是基于安(an)全(quan)性(xing)考量。

去年12月，輝瑞宣布(bu)旗(qi)下每日服(fu)用(yong)兩(liang)次(ci)的實驗性減肥藥danuglipron不會進(jin)入III期研(yan)究(jiu)，這已經是過去半年來輝瑞旗(qi)下第二款折戟沉沙的小分(fen)子GLP-1口(kou)服(fu)藥。

值得一提的是(shi)，諾和諾德的GLP-1受(shou)體激動(dong)劑(ji)(ji)是(shi)多肽類型(xing)，是(shi)內源性(xing)胰(yi)高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。其(qi)特(te)點是(shi)半(ban)衰期得到增強(qiang)，但穩(wen)定性(xing)較(jiao)差。在口服制劑(ji)(ji)上(shang)，更需要解決其(qi)生物利用度的問題。

輝瑞的(de)前(qian)述兩(liang)款口(kou)服藥物(wu)(wu)為小(xiao)分(fen)子(zi)藥物(wu)(wu)，穩定(ding)性和藥代動力(li)學較(jiao)多(duo)肽更(geng)具優(you)勢。同時(shi)，在產能和成本上，小(xiao)分(fen)子(zi)藥物(wu)(wu)也是更(geng)優(you)選。但在安全性和藥物(wu)(wu)效(xiao)果上，小(xiao)分(fen)子(zi)GLP-1還需要(yao)得(de)到更(geng)多(duo)有效(xiao)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)數據的(de)印證。

就在(zai)去年(nian)6月(yue)，阿(a)斯利康(kang)也(ye)宣布終止口服GLP-1候選藥(yao)物(wu)(wu)AZD0186的(de)(de)I期(qi)試驗，該藥(yao)物(wu)(wu)被開發(fa)為2型糖尿病的(de)(de)潛在(zai)治(zhi)療(liao)(liao)藥(yao)物(wu)(wu)。阿(a)斯利康(kang)的(de)(de)終止理(li)由是，該藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)實驗數據無法說明比已上市的(de)(de)其他藥(yao)物(wu)(wu)有(you)更高的(de)(de)療(liao)(liao)效和耐受(shou)性。AZD0186也(ye)是一款小分子GLP-1激動劑。

在國內，信達生物(wu)（1801.HK，股(gu)價(jia)33.35港元(yuan)，市(shi)值540.88億港元(yuan)）、華東(dong)醫(yi)藥(yao)（000963.SZ，股(gu)價(jia)31.56元(yuan)，市(shi)值553.7億元(yuan)）等廠商也都在開發口(kou)服類GLP-1減肥藥(yao)。華東(dong)醫(yi)藥(yao)自主(zhu)研發的口(kou)服小分子GLP-1受體激(ji)動(dong)劑(ji)HDM1002糖尿(niao)病適應癥已于2023年(nian)5月首獲中美雙IND（新藥(yao)臨床試驗申請）批(pi)準。該藥(yao)物(wu)肥胖(pang)適應癥的中國IND申請也已于2023年(nian)9月獲批(pi)。

圖片(pian)來源：視覺(jue)中國-VCG111123033492

卷適應癥：誰能拔下口服減重藥物“頭籌”？

在(zai)將口服司美格魯(lu)肽推動(dong)至(zhi)減重領域這件事上，包(bao)括諾和諾德等在(zai)內的藥企一直都(dou)不遺余力。

藥(yao)物臨床試(shi)驗(yan)(yan)登(deng)記與(yu)信息(xi)公示平臺顯示，2023年4月，諾和諾德旗下的(de)司美格魯肽片劑(ji)在中國首(shou)次(ci)啟動了針對"體重管理(li)"的(de)III期臨床試(shi)驗(yan)(yan)。本(ben)次(ci)臨床試(shi)驗(yan)(yan)入組患(huan)者為200名，將在北京(jing)大學(xue)人民醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)、上海市浦東新區(qu)人民醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)、復(fu)旦大學(xue)附屬華山(shan)醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)、南(nan)京(jing)醫(yi)(yi)(yi)科大學(xue)第二附屬醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)等15家醫(yi)(yi)(yi)院(yuan)開展。

臨床(chuang)試驗(yan)詳情顯示，該(gai)研究是一項多中(zhong)心、隨機、雙(shuang)盲、安(an)慰劑(ji)對照的(de)臨床(chuang)試驗(yan)，擬納(na)入200例體(ti)重(zhong)指數（BMI）≥28.0kg/m2或(huo)BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1種體(ti)重(zhong)相(xiang)關伴發疾病的(de)成年受試者。體(ti)重(zhong)相(xiang)關伴發疾病應為高血(xue)(xue)壓、T2D、血(xue)(xue)脂異常、阻(zu)塞性睡眠呼(hu)吸暫(zan)停或(huo)心血(xue)(xue)管疾病。此外，有1型(xing)(xing)或(huo)2型(xing)(xing)糖尿病史的(de)患者不(bu)包括在內。

去年5月，諾和諾德(de)官網還公布了一(yi)起口服司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)用于減重的I期臨床試驗(yan)(yan)數(shu)據。該研究共納入667例伴(ban)有一(yi)種或(huo)(huo)多種并發癥、平均基線體重為105.4kg的肥(fei)胖或(huo)(huo)超重成人患(huan)者，旨在評(ping)估口服司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)（50mg，每日1次(ci)）對(dui)比安(an)慰劑(ji)的減重效果和安(an)全性，試驗(yan)(yan)組和對(dui)照組患(huan)者期間都需要生(sheng)活方(fang)式(shi)干預。數(shu)據顯示(shi)，在68周(zhou)時(shi)，肥(fei)胖癥和超重患(huan)者口服司(si)美(mei)格(ge)魯(lu)肽(tai)50mg，實現15.1%減重。

但諾(nuo)和諾(nuo)德在這一領(ling)域并非沒有對手，被外界(jie)視(shi)為最強競爭者(zhe)的禮來也在口服(fu)制劑的減重(zhong)適(shi)應癥上狂奔。

去年(nian)7月，醫學雜志NEJM發表了禮來新型(xing)口(kou)服GLP-1激動劑Orforglipron的(de)II期(qi)臨(lin)床研究數(shu)據。數(shu)據顯示，在這項II期(qi)隨機雙盲(mang)對照(zhao)臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)，研究者招募了患有肥胖(pang)（Obesity，BMI>=30）或(huo)超重（Overweight，BMI>=25）且至少患有一種肥胖(pang)相(xiang)關的(de)疾病且沒有糖尿病的(de)成年(nian)人。參與者被隨機分(fen)配接受(shou)四種劑量之(zhi)一的(de)Orforglipron（每天12、24、36或(huo)45mg）或(huo)安慰劑，持(chi)續(xu)治療36周(zhou)。

研(yan)究結果顯示：基線(xian)時，患者的平(ping)均(jun)(jun)體(ti)重為(wei)(wei)108.7公斤，平(ping)均(jun)(jun)體(ti)重指數(shu)（BMI）為(wei)(wei)37.9。第(di)(di)26周(zhou)時，Orforglipron劑(ji)量組的體(ti)重相對于基線(xian)的平(ping)均(jun)(jun)變化(hua)范圍(wei)為(wei)(wei)-8.6%至-12.6%，安(an)慰劑(ji)組為(wei)(wei)-2.0%。第(di)(di)36周(zhou)時，Orforglipron組的平(ping)均(jun)(jun)變化(hua)范圍(wei)為(wei)(wei)-9.4%至-14.7%，安(an)慰劑(ji)組為(wei)(wei)-2.3%。

除Orforglipron外(wai)，被視為司美格魯肽(tai)最強競爭對手的禮來旗(qi)下的替爾泊(bo)肽(tai)于2023年11月獲FDA批準作為減肥藥上市。去年8月，替爾泊(bo)肽(tai)在中國申報減重適應證并獲受(shou)理。

卷(juan)療效(xiao)、卷(juan)劑型、卷(juan)靶(ba)點，GLP-1藥物的攻(gong)防(fang)之戰將(jiang)在2024年繼續上演(yan)。

封面圖片(pian)來(lai)源：每日經濟新聞 資料圖