每經(jing)記者｜陳星    每經(jing)編輯｜董興生     

5月21日，百利天恒（SH688506，股價183.5元，市值736億元）公告，旗下雙抗ADC藥物（抗體偶聯藥物）BL-B01D1乳腺癌適應癥取得進展，其用于局部晚期、復發或轉移性HR+HER2-乳腺癌Ⅲ期臨(lin)床試(shi)驗(yan)完成首例(li)受(shou)試(shi)者入組。

乳(ru)腺癌中，HR+HER2-乳(ru)腺癌占據(ju)70%的(de)(de)亞型(xing)。目前，大(da)多(duo)數HR+HER2-晚期乳(ru)腺癌患者能受益于(yu)內(nei)分泌治療，但(dan)仍然存在內(nei)分泌原發或繼發耐藥(yao)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)障礙(ai)。同時，HR+HER2-早期乳(ru)腺癌的(de)(de)遠處(chu)復發風(feng)險也不容忽(hu)視，這些都是未解(jie)決的(de)(de)臨(lin)床(chuang)需求。

針對(dui)HR+HER2-乳(ru)(ru)腺癌，不少企業(ye)的ADC藥物(wu)在(zai)該(gai)領域(yu)進行了布局(ju)。其中，阿斯利康與第一三(san)共株式會社聯(lian)合(he)開(kai)發的重(zhong)磅ADC藥物(wu)德曲妥珠單(dan)抗（Enhertu）已經在(zai)HER2陽性和HER2低(di)表達乳(ru)(ru)腺癌方(fang)向取得突破。

BL-B01D1乳腺癌適應癥Ⅲ期臨床首例受試者入組

5月21日，百利天恒公布了此前(qian)與百時美施貴寶達成合作的(de)(de)BL-B01D1的(de)(de)一項研發進(jin)展。

圖片來源：公告截圖

公告顯示，BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC）單藥用于局部晚期、復發或轉移性HR+HER2-乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗已于近日完成首例受試者入組。此外，該藥物單藥治療末線鼻咽癌、二線食管鱗癌的國內Ⅲ期(qi)注冊臨床試驗正(zheng)處于受試者入組階段。

BL-B01D1是百利(li)天恒(heng)自主(zhu)研發的全(quan)球獨家可同時(shi)靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。去(qu)年12月，百利(li)天恒(heng)公(gong)告全(quan)資(zi)子公(gong)司SystImmune與百時(shi)美施貴(gui)寶就BL-B01D1的開(kai)發和商業化權益達成全(quan)球戰略合(he)作協議。

根據合作協議，雙方(fang)將(jiang)合作推動(dong)BL-B01D1在美國(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)開(kai)發(fa)和(he)商(shang)業化(hua)。SystImmune將(jiang)通過其關聯公司獨家(jia)負(fu)(fu)責(ze)BL-B01D1在中國(guo)(guo)內地(di)(di)的(de)(de)(de)(de)開(kai)發(fa)、商(shang)業化(hua)以及在中國(guo)(guo)內地(di)(di)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)，并(bing)負(fu)(fu)責(ze)生(sheng)產(chan)部分供中國(guo)(guo)內地(di)(di)以外地(di)(di)區使用的(de)(de)(de)(de)藥品。百時(shi)美施貴寶將(jiang)獨家(jia)負(fu)(fu)責(ze)BL-B01D1在全(quan)球其他地(di)(di)區的(de)(de)(de)(de)開(kai)發(fa)和(he)商(shang)業化(hua)。

合作協議生效后，百(bai)時美(mei)(mei)施(shi)貴寶將(jiang)(jiang)向SystImmune支付(fu)8億(yi)美(mei)(mei)元(yuan)(yuan)的首(shou)付(fu)款，和最(zui)高可(ke)達5億(yi)美(mei)(mei)元(yuan)(yuan)的近(jin)期或有付(fu)款；達成開發、注冊和銷售里(li)程(cheng)碑后，SystImmune將(jiang)(jiang)獲得最(zui)高可(ke)達71億(yi)美(mei)(mei)元(yuan)(yuan)的額(e)外付(fu)款；潛在總(zong)交(jiao)易額(e)最(zui)高可(ke)達84億(yi)美(mei)(mei)元(yuan)(yuan)。這一首(shou)付(fu)款金額(e)也創下(xia)中(zhong)國藥企對外授權（License-out）首(shou)付(fu)款的新(xin)高。

藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，BL-B01D1在國內共登記了21項臨床試驗，覆蓋肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管鱗癌、鼻咽癌等癌種，其中6項臨床試驗處于Ⅲ期階段。涉及乳腺癌的Ⅲ期臨床(chuang)分別為(wei)在局(ju)部晚(wan)期或(huo)轉移性三陰乳腺(xian)癌患者中(zhong)對比(bi)BL-B01D1與醫(yi)生(sheng)選擇的化療方案(an)臨床(chuang)研究(jiu)；在局(ju)部晚(wan)期、復(fu)發或(huo)轉移性HR+HER2-乳腺(xian)癌患者中(zhong)對比(bi)BL-B01D1與醫(yi)生(sheng)選擇的化療方案(an)期臨床(chuang)研究(jiu)。

在美國，BL-B01D1主要開展針對非小細(xi)胞(bao)肺癌的臨床(chuang)研究(jiu)，其I期臨床(chuang)試驗于2023年7月獲得FDA批準。

HER2、TROP2靶向ADC藥物取得HR+HER2-乳腺癌研究突破

HR+HER2-乳(ru)腺癌(ai)(ai)約占(zhan)總體乳(ru)腺癌(ai)(ai)的70%，CDK4/6抑(yi)制劑開啟(qi)了HR+HER2-晚期乳(ru)腺癌(ai)(ai)的靶(ba)向治療時代(dai)。對于HR+HER2-晚期乳(ru)腺癌(ai)(ai)患者，CDK4/6抑(yi)制劑聯合內(nei)分泌治療是當前國內(nei)外指南共(gong)同推薦(jian)的標準(zhun)一線、二(er)線治療選擇(ze)。

盡管(guan)大多數HR+HER2-晚期(qi)乳腺(xian)癌患者能受(shou)益于內(nei)分(fen)泌(mi)治療，預后得到顯著改善，但仍然存在(zai)(zai)內(nei)分(fen)泌(mi)原(yuan)發或繼發耐藥(yao)的臨(lin)床障礙。并(bing)且，在(zai)(zai)接受(shou)其(qi)他以內(nei)分(fen)泌(mi)治療為(wei)基礎的方案治療后，這種(zhong)耐藥(yao)性也可(ke)能持(chi)續存在(zai)(zai)。同時，HR+HER2-早(zao)期(qi)乳腺(xian)癌的遠處復發風(feng)險也不(bu)容忽視(shi)，這些都是未(wei)解決(jue)的臨(lin)床需(xu)求(qiu)。

因此，ADC藥物(wu)為內分泌抵抗或快速進(jin)(jin)展(zhan)的(de)HR+HER2-乳腺癌人群(qun)帶來了新(xin)希望。目前，包(bao)(bao)括HER2靶(ba)向(xiang)、Trop-2靶(ba)向(xiang)新(xin)型(xing)ADC藥物(wu)在HR+HER2-乳腺癌（包(bao)(bao)括HR陽性(xing)HER2低(di)表達）治療領域已經(jing)取(qu)得突破性(xing)研(yan)究進(jin)(jin)展(zhan)。

在(zai)HER2靶(ba)向(xiang)，阿斯利康與第一(yi)三(san)共株式會社聯(lian)合開發(fa)的(de)(de)重磅ADC藥物德(de)曲妥(tuo)珠單(dan)抗（Enhertu）已經在(zai)HER2陽性(xing)和HER2低表(biao)達乳腺癌方向(xiang)取得突破。去年7月(yue)，Enhertu獲得中國(guo)(guo)國(guo)(guo)家藥品監督管理局(ju)批(pi)(pi)準，單(dan)藥適用(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)既往(wang)在(zai)轉(zhuan)移(yi)性(xing)疾病階段接受過(guo)至少一(yi)種(zhong)系統治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)，或在(zai)輔助化療(liao)(liao)期間(jian)或完成(cheng)輔助化療(liao)(liao)之(zhi)后6個月(yue)內復發(fa)的(de)(de)，不可切除或轉(zhuan)移(yi)性(xing)HER2低表(biao)達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成(cheng)人(ren)乳腺癌患(huan)者。更早前，Enhertu在(zai)國(guo)(guo)內獲批(pi)(pi)用(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)既往(wang)接受過(guo)一(yi)種(zhong)或一(yi)種(zhong)以上抗HER2藥物治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)不可切除或轉(zhuan)移(yi)性(xing)HER2陽性(xing)成(cheng)人(ren)乳腺癌患(huan)者，這(zhe)是德(de)曲妥(tuo)珠單(dan)抗在(zai)中國(guo)(guo)獲批(pi)(pi)的(de)(de)首(shou)個臨床適應癥。

TROP2靶向方面，包括Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）、戈沙妥珠(zhu)單(dan)抗（SG）、SKB264在內的(de)多種ADC藥(yao)物(wu)也先后(hou)在HER2陰性領域(yu)取得(de)(de)進展。2023年的(de)歐洲(zhou)腫瘤內科學會(hui)（ESMO）大會(hui)上，Dato-DXd公(gong)布(bu)了(le)TROPION-Breast01研究（摘(zhai)要號：LBA11）的(de)數據。結果(guo)顯(xian)示，與化(hua)(hua)療(liao)方案組相比，Dato-DXd組中(zhong)位無進展生存期(qi)（mPFS）取得(de)(de)了(le)具有統計(ji)學意義(yi)(yi)及臨床意義(yi)(yi)的(de)顯(xian)著改善。從現有數據看(kan)，Dato-DXd聚焦于內分泌治(zhi)療(liao)耐藥(yao)人群，相比化(hua)(hua)療(liao)展現了(le)療(liao)效優勢，有望破(po)局經治(zhi)HR+HER2-晚(wan)期(qi)乳(ru)腺癌的(de)后(hou)線(xian)治(zhi)療(liao)。

相較之(zhi)下，百利(li)天恒BL-B01D1選擇(ze)的EGFR和HER3也是癌(ai)癥治療的重(zhong)要(yao)靶(ba)點。在非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)（NSCLC）中(zhong)，EGFR的重(zhong)要(yao)性無(wu)需多(duo)(duo)言(yan)。HER3廣泛(fan)存在于許多(duo)(duo)重(zhong)要(yao)實體腫(zhong)瘤，如肺癌(ai)、乳(ru)腺癌(ai)和結直腸(chang)癌(ai)等，并被證實是腫(zhong)瘤耐藥性的重(zhong)要(yao)驅(qu)動因素。在HER3靶(ba)點，第一三(san)共株式會(hui)社與(yu)默沙東聯合開發的HER3-Dxd已經提交(jiao)上市申請，用于治療既往(wang)接受過兩(liang)種或兩(liang)種以上全身(shen)治療的局部晚期或轉移性EGFR突變(bian)非小(xiao)細(xi)胞肺癌(ai)（NSCLC）成人患者(zhe)。HER3-DXd有望(wang)成為全球首(shou)個上市的、針對(dui)HER3靶(ba)點的創新療法。

這意味著，百利(li)天(tian)恒(heng)BL-B01D1不僅需要與其他ADC藥物展(zhan)開研發競速(su)，也(ye)需要與HER2、TROP2靶向ADC藥物在乳腺癌HER2陰(yin)性領域展(zhan)開療效比拼。

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