每經記者｜林姿辰    ;每經編輯｜張海(hai)妮    

每3秒，全球就會多(duo)1位癡呆患者，其中約60%~80%會被確診(zhen)為阿爾茨海默病（AD）。而在中國，AD患者已經超(chao)過1000萬(wan)人，醫(yi)療費用高達每年1.6萬(wan)億元。

提高AD早期就診(zhen)率，抓(zhua)住黃金干(gan)預時間窗，是(shi)業內(nei)公認的AD診(zhen)療策略。今年7月，復(fu)旦(dan)大學附屬華(hua)山(shan)醫院神經內(nei)科(ke)郁金泰教授團(tuan)隊(dui)領銜，聯合復(fu)旦(dan)大學類腦智能(neng)科(ke)學與技術研究(jiu)院的馮建峰/程煒團(tuan)隊(dui)，在(zai)Nature Human Behavior發表論(lun)文揭(jie)開了一(yi)種(zhong)新生物標志物YWHAG的面(mian)紗(sha)。

9月6日上午，在由每日經濟新聞主辦的2024 Inclusion·外灘大會見解論壇(tan)“AI醫藥革命：產(chan)業鏈創新之(zhi)路(lu)”上，復旦大學類腦(nao)智能科(ke)學與技術研(yan)究院研(yan)究員程煒(wei)對相(xiang)關研(yan)究進行(xing)了詳(xiang)盡(jin)介紹。他表(biao)示(shi)，新型(xing)標志(zhi)物(wu)的(de)挖掘和早期識別離不開大數據(ju)和AI算法的(de)助力，“一管(guan)血測AD”的(de)時代已經(jing)近(jin)了。

圖(tu)片來源：主(zhu)辦方提供 

大數據和算法是兩塊重要拼圖

作(zuo)為一(yi)種(zhong)連(lian)續發(fa)(fa)展長達10年(nian)~20年(nian)的(de)老(lao)年(nian)疾病(bing)，阿爾(er)茨(ci)海默病(bing)的(de)早期干預是治療關鍵。根(gen)據2023年(nian)發(fa)(fa)表(biao)在Nature Human Behaviour的(de)一(yi)項研(yan)究，如果(guo)在AD早期借助藥物或訓練調節既往病(bing)史、生(sheng)活方式、身體(ti)指標(biao)等(deng)可控因素，可降低(di)47%~72.6%的(de)AD的(de)發(fa)(fa)生(sheng)。

但在國內，AD患者的(de)臨(lin)床早期(qi)就(jiu)診率只有14%。程煒表示，這是(shi)因為AD起病隱匿，各(ge)階(jie)段生(sheng)物學指標演(yan)化規律(lv)尚(shang)不清晰，早期(qi)風險(xian)識別(bie)模型的(de)準確(que)率與(yu)解釋性不足，導致AD的(de)早期(qi)識別(bie)和(he)預測非常困難，而(er)這也(ye)在很大(da)程度上影(ying)響了單抗藥物等AD治療藥物的(de)療效(xiao)。

因此，獲取AD患者的(de)非臨床數(shu)據，構(gou)建(jian)早(zao)期風險(xian)識別模型，是(shi)AI輔(fu)助AD早(zao)期預(yu)防(fang)和(he)診(zhen)治的(de)關鍵，其中大數(shu)據和(he)算(suan)法是(shi)兩塊(kuai)重(zhong)要拼圖。

程煒介紹，目前，國(guo)內外圍繞(rao)AD建立了(le)大(da)(da)量(liang)的隊(dui)列數(shu)據庫。例如，英國(guo)的UK Biobank是一個涵蓋社區(qu)人(ren)群(qun)的大(da)(da)型數(shu)據庫，跟蹤了(le)約50萬名35歲~50歲參與者近20年的生(sheng)活方式和生(sheng)化指標；美(mei)國(guo)的All of Us則(ze)囊括了(le)約100萬名社區(qu)成(cheng)員，通過結合體檢機構和臨床樣(yang)本(ben)的數(shu)據，構建了(le)一個龐大(da)(da)的美(mei)國(guo)人(ren)群(qun)健康(kang)隊(dui)列。

參照國外的(de)研(yan)究，中國也在衰(shuai)老(lao)和癡(chi)呆社區隊列(lie)上進行了大量投入。目前，由(you)復(fu)旦大學附屬華(hua)山醫(yi)院(yuan)神經內(nei)科(ke)(ke)郁金(jin)泰教授領導的(de)科(ke)(ke)技創新2030——“腦(nao)科(ke)(ke)學與類腦(nao)研(yan)究”重大項目，已經依托華(hua)山醫(yi)院(yuan)在全(quan)國范圍內(nei)建立(li)了社區腦(nao)健(jian)康衰(shuai)老(lao)隊列(lie)（head隊列(lie)），旨在在中國不同地區招募2萬名(ming)參與者(zhe)，通(tong)過長期隨訪進行縱向研(yan)究，描繪(hui)個體從健(jian)康狀(zhuang)態逐(zhu)漸發展到癡(chi)呆癥(zheng)狀(zhuang)的(de)全(quan)過程。

此外，AI算(suan)法(fa)在老年腦疾(ji)病智能診(zhen)療(liao)、推(tui)動老年健(jian)康領域(yu)取得了顯著進展。例(li)如，結合AI算(suan)法(fa)和醫院病例(li)數(shu)據，可以實(shi)現對患(huan)者復發的(de)有效預(yu)測；通過多模態數(shu)據的(de)融合，應用深度學(xue)習算(suan)法(fa)，可以對不同AD亞(ya)型做出(chu)精(jing)準預(yu)測，精(jing)度超(chao)過臨床專家。

YWHAG可作為AD早期診斷、預警指標

“有(you)了大數(shu)據(ju)，也有(you)了AI算法，我們(men)(men)做(zuo)的(de)就(jiu)是通過它們(men)(men)發現(xian)AD診(zhen)斷新型標(biao)志(zhi)(zhi)物。”程煒表示，AD從無癥狀(zhuang)期(qi)發展到有(you)癥狀(zhuang)期(qi)大約需要20年，而(er)腦脊液生(sheng)物標(biao)志(zhi)(zhi)物在AD病程中最先發生(sheng)變化，因此團隊的(de)首(shou)個研究(jiu)工作是聚焦大規(gui)模人群(qun)的(de)腦脊液蛋白質組數(shu)據(ju)，并基(ji)于這些(xie)數(shu)據(ju)開發出一種生(sheng)成分析算法，識別(bie)與AD相關的(de)蛋白質。

在這一過(guo)程中，團隊從數(shu)千種腦脊液蛋(dan)白(bai)質中篩選出(chu)多個(ge)(ge)與AD顯(xian)著相關的(de)(de)生物標志(zhi)物，發現(xian)YWHAG、SMOC1、PIGR與TMOD2是(shi)AD診斷(duan)最重要的(de)(de)蛋(dan)白(bai)。根據(ju)四個(ge)(ge)蛋(dan)白(bai)構(gou)建的(de)(de)AI模(mo)(mo)型，四個(ge)(ge)蛋(dan)白(bai)在AUC（此值越接近(jin)1，模(mo)(mo)型的(de)(de)診斷(duan)能力越好）上達(da)到(dao)0.987的(de)(de)高準(zhun)確度(du)，超過(guo)了傳(chuan)統的(de)(de)Aβ42生物標志(zhi)物；即便(bian)只使(shi)用YWHAG單個(ge)(ge)蛋(dan)白(bai)，也(ye)能實現(xian)0.97的(de)(de)準(zhun)確率。

為(wei)了驗證該模(mo)型的(de)泛化能(neng)力(li)，研(yan)究(jiu)者還將(jiang)其應用到尸(shi)(shi)檢(jian)(jian)病理隊(dui)列和獨立(li)外部(bu)隊(dui)列中(zhong)，發現上(shang)述(shu)蛋白仍能(neng)以(yi)高AUC值準確判(pan)斷個體是(shi)否患有AD，其中(zhong)YWHAG在(zai)尸(shi)(shi)檢(jian)(jian)病理隊(dui)列和獨立(li)外部(bu)隊(dui)列中(zhong)診斷AUC達0.83和0.93，并且(qie)YWHAG能(neng)夠預測從認(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)正常向(xiang)前驅期AD的(de)轉(zhuan)(zhuan)化，以(yi)及從MCI（輕度(du)認(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)障礙）向(xiang)AD癡呆的(de)轉(zhuan)(zhuan)化，與AD核心病理標志物以(yi)及認(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)能(neng)力(li)下降密(mi)切相(xiang)關。

除了(le)(le)診斷，這些蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)是否(fou)可用于AD預(yu)警(jing)呢(ni)？程煒所在的(de)研究團隊還從臨床(chuang)角度考察了(le)(le)這些蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)的(de)縱(zong)向預(yu)測能(neng)力，即通過基(ji)線時蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)水平的(de)高(gao)低將人(ren)群分為兩(liang)組，可觀察到高(gao)水平組隨著時間推移，發病(bing)(bing)人(ren)群逐漸增加，從而(er)證明了(le)(le)這些蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)可作為早(zao)期預(yu)警(jing)指(zhi)標。另外，研究還探討了(le)(le)這些蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)質(zhi)(zhi)與β淀粉樣蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)、Tau蛋(dan)(dan)(dan)(dan)白(bai)等(deng)AD經(jing)典病(bing)(bing)理標志物的(de)關聯，發現它(ta)們(men)高(gao)度相(xiang)關。

基(ji)線與隨訪(fang) 圖片來源：演講(jiang)者供圖

血液檢測能提前15年預警AD風險

“不(bu)過，這(zhe)些新的(de)(de)生物(wu)標志物(wu)和(he)此(ci)前的(de)(de)生物(wu)標志物(wu)的(de)(de)性能差不(bu)多，更重要(yao)的(de)(de)還是要(yao)看(kan)它們能不(bu)能在(zai)血液中被檢測出(chu)來。”程煒說(shuo)。

目前(qian)，AD早期(qi)診斷(duan)可以通過腦脊液檢測或(huo)PET（正電子發射斷(duan)層成(cheng)像(xiang)）測量進行，但前(qian)者(zhe)是有創檢測，后者(zhe)相當昂貴。因此，程煒的團隊將研究對象從腦脊液蛋白質組轉(zhuan)到血液蛋白質組，希望找到公(gong)眾更容(rong)易接受的檢測方式。

好(hao)消息(xi)是(shi)，研(yan)究團(tuan)隊基于11種血(xue)液蛋(dan)(dan)白(bai)構建的AD風險(xian)預警模(mo)型(xing)，AUC達(da)到0.85左右；生存分析表明GFAP、NEFL、GDF15等蛋(dan)(dan)白(bai)與(yu)各種癡呆發病(bing)相關，且(qie)這些(xie)蛋(dan)(dan)白(bai)質在AD患者發病(bing)前(qian)15年就已表現(xian)出(chu)顯著(zhu)差異(yi)。而且(qie)，GFAP這一蛋(dan)(dan)白(bai)質還顯示(shi)出(chu)特異(yi)性，僅對AD有預測價值。

基(ji)于(yu)(yu)(yu)此，研究(jiu)團隊構(gou)建了基(ji)于(yu)(yu)(yu)機器學習的預測(ce)模型，通(tong)過效果值方法對蛋白質的重要性進行排序，結果與臨(lin)床發(fa)現高度一致。最終，團隊構(gou)建的預測(ce)模型能夠(gou)提前15年預測(ce)AD發(fa)病風(feng)險(xian)，對于(yu)(yu)(yu)AD的蛋白組合，聯合模型AUC可以達到0.854，對于(yu)(yu)(yu)癡呆AUC可以達到0.841，為社區篩查提供(gong)了潛在(zai)可能。

但程煒指出，蛋白質的檢測成本(ben)仍(reng)然(ran)比較(jiao)昂(ang)貴，為了(le)使模型(xing)更便于(yu)(yu)推廣，團隊基于(yu)(yu)UK Biobank的50萬人(ren)縱向隨訪數據，繪(hui)制了(le)AD臨床診斷前15年多維度表型(xing)的變(bian)(bian)化(hua)軌跡，并基于(yu)(yu)顯著變(bian)(bian)化(hua)的指標構建了(le)簡(jian)易的AD預(yu)測模型(xing)，該模型(xing)僅(jin)依(yi)賴于(yu)(yu)血(xue)漿(jiang)GFAP與簡(jian)便的人(ren)口學特征，AUC就(jiu)可以達到0.872。

“其(qi)實除了AD，我們還希(xi)望將模型推(tui)廣到其(qi)他老(lao)年疾病的(de)(de)風(feng)險預(yu)警。”程煒透露，目前團隊還構建(jian)了基于血液蛋白組學(xue)的(de)(de)多(duo)(duo)疾病早期(qi)預(yu)測模型、基于神(shen)經網絡的(de)(de)蛋白風(feng)險預(yu)測模型，他認(ren)為(wei)未來(lai)通過數(shu)字化平臺(tai)和(he)大模型框架，可以實現(xian)更(geng)多(duo)(duo)社(she)區人群、更(geng)多(duo)(duo)疾病的(de)(de)早期(qi)預(yu)警和(he)干預(yu)。

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