每經記者(zhe)｜林姿辰    每經編輯｜盧(lu)祥勇 楊夏    

2020年春(chun)節，一(yi)次毫無征兆的(de)癲癇(xian)后，劉一(yi)土（化(hua)名）的(de)人生(sheng)迎來一(yi)位叫“腦(nao)膠(jiao)質(zhi)瘤”的(de)不(bu)速之客。當27歲的(de)她從醫生(sheng)口中聽到(dao)“術后可能癱瘓”的(de)提醒，猶如(ru)晴天(tian)霹靂。

不過(guo)，幸(xing)運眷顧了這個(ge)主(zhu)動發(fa)帖、幫助病友(you)的姑娘。經(jing)歷了兩次手(shou)術后(hou)，最壞(huai)的結(jie)果還未(wei)降臨，劉一土清醒地知(zhi)道，自己(ji)揣著一顆定(ding)時炸彈，一顆所有(you)腦膠(jiao)質(zhi)瘤患者(zhe)都揣著的炸彈——復發(fa)。

劉一土在網絡發布(bu)就醫經驗(yan)貼(tie) 圖片來源：百度貼(tie)吧截圖

腦膠質瘤是一種兇險(xian)的(de)罕見疾病(bing)，盡管國(guo)內發(fa)病率只有十(shi)萬分之五至(zhi)十(shi)萬分之八，但5年病死率僅(jin)次(ci)于(yu)胰腺(xian)癌(ai)和肺癌(ai)。過去(qu)，患者可選的(de)治(zhi)療手(shou)(shou)段只有手(shou)(shou)術、放療、化(hua)療，由于外科手(shou)(shou)術很(hen)(hen)難徹(che)底(di)切除，放化(hua)療會傷害神經認知功(gong)能，很(hen)(hen)多患者還可能面臨的(de)另一種困境是殘疾。

而在(zai)今(jin)年，持續了(le)近20年的(de)研(yan)發僵(jiang)局被打破了(le)。8月6日，全球(qiu)首(shou)個用于(yu)治療IDH突變(bian)型彌漫(man)性腦膠質瘤的(de)靶向藥物Vorasidenib在(zai)美(mei)國獲批；11月24日，國內首(shou)張處方在(zai)四川大學華西樂城醫院開出(chu)，相關(guan)真實世界研(yan)究也即將在(zai)博鰲樂城拉開序幕(mu)。

當天，患者(zhe)組(zu)織“遞愛(ai)之家(jia)”創始人(ren)孫(sun)文軍坐在(zai)臺下(xia)，眼前閃過了一(yi)條(tiao)(tiao)“緩沖(chong)帶(dai)”。在(zai)那里(li)，符合條(tiao)(tiao)件的(de)膠質瘤(liu)患者(zhe)可(ke)以(yi)盡(jin)可(ke)能(neng)地(di)推遲(chi)放化療帶(dai)來的(de)副作用；更重要(yao)的(de)是(shi)，患者(zhe)和他們(men)的(de)家(jia)人(ren)能(neng)看(kan)到希望(wang)——“如果有一(yi)個新(xin)的(de)技術，讓(rang)我(wo)們(men)還能(neng)多出五年(nian)的(de)時間，那在(zai)這(zhe)五年(nian)里(li)，是(shi)不是(shi)就(jiu)有可(ke)能(neng)再出現新(xin)的(de)技術，再讓(rang)我(wo)們(men)延長五年(nian)（生命(ming)）？在(zai)這(zhe)十年(nian)里(li)，問題是(shi)不是(shi)有可(ke)能(neng)得(de)到解決？”

復發像一顆定時炸彈

寧愿5年內做3次開顱手術

當人面臨(lin)死亡威脅的(de)(de)(de)時候，就會(hui)反思自己的(de)(de)(de)人生。劉一土對人生的(de)(de)(de)反思始(shi)于4年(nian)前，當時她躺在核磁共振檢查(cha)室里，聽著儀器發出斷(duan)斷(duan)續續的(de)(de)(de)嘟嘟聲，內心的(de)(de)(de)疑問來回翻涌(yong)：為什么得病的(de)(de)(de)是(shi)我？有哪些事，我本可以做(zuo)到(dao)，卻沒(mei)有做(zuo)？

在(zai)(zai)那之前(qian)，劉一土(tu)剛遭(zao)遇過(guo)一次(ci)癲癇的襲擊，被首(shou)診為高級(ji)別腦膠(jiao)質瘤(liu)，最終在(zai)(zai)天壇醫院被確診為風險相對(dui)較(jiao)低(di)的低(di)級(ji)別腦膠(jiao)質瘤(liu)。27歲(sui)的她(ta)，被命(ming)運無(wu)情地推入了一個全新的、陌生的領域(yu)——腦部腫瘤(liu)。

腦(nao)(nao)膠(jiao)質瘤(liu)是起源于中樞神經系統膠(jiao)質細(xi)胞或前體細(xi)胞的(de)腫瘤(liu)，約(yue)占所(suo)有惡性腦(nao)(nao)腫瘤(liu)的(de)80%。根據2021年(nian)(nian)(nian)(nian)世界衛生組織（WHO）的(de)分類，腦(nao)(nao)膠(jiao)質瘤(liu)被分為五大類，其中成人(ren)型彌漫性膠(jiao)質瘤(liu)占比約(yue)70%，這其中又有約(yue)40%的(de)患者會出現IDH1或IDH2的(de)突(tu)變，他們的(de)中位(wei)發病年(nian)(nian)(nian)(nian)齡40歲左右，確(que)診之后的(de)中位(wei)預期壽命約(yue)為3年(nian)(nian)(nian)(nian)～14年(nian)(nian)(nian)(nian)，期間(jian)還要經歷癲(dian)癇(xian)、記憶及反應下降、運動(dong)受限(xian)甚至癱瘓(huan)等諸多(duo)痛(tong)苦。

成(cheng)人型(xing)彌漫(man)性膠(jiao)質瘤多(duo)數伴有IDH突變 圖片來源：受訪者提供

此后，劉一土就(jiu)邁上了“治療(liao)(liao)-復(fu)發(fa)-再治療(liao)(liao)”的循環。在第一次手(shou)術(shu)前，醫生曾告訴(su)(su)劉一土，腫瘤緊(jin)鄰運動(dong)功(gong)能區，手(shou)術(shu)可能導致左(zuo)側肢體癱瘓；三年(nian)后腫瘤復(fu)發(fa)時，醫生又(you)告訴(su)(su)她手(shou)術(shu)風險增加，仍(reng)可能造成偏癱。

但(dan)這兩次，劉一土(tu)都(dou)堅定地選擇手術(shu)，甚至希(xi)望醫生能切(qie)除更多、避免復發。幸運的(de)是，兩次手術(shu)都(dou)很成(cheng)功。腫瘤(liu)被成(cheng)功切(qie)除，病理還沒有升級，這已(yi)經(jing)是她能想到的(de)最好結果。

正在分享診療(liao)經歷的劉一土 圖(tu)片來源：受訪(fang)者(zhe)提供

對復(fu)發(fa)的恐(kong)懼(ju)，寄生在(zai)每一(yi)位腦膠質瘤患(huan)者(zhe)(zhe)身(shen)上。林(lin)冬來自(zi)施維雅中(zhong)國醫學(xue)科(ke)(ke)學(xue)事務部門，曾經做過10年神經外(wai)科(ke)(ke)醫生。他對一(yi)位5年之內做了(le)3次開顱手(shou)(shou)術(shu)(shu)的腦膠質瘤患(huan)者(zhe)(zhe)印象(xiang)深刻。這(zhe)位患(huan)者(zhe)(zhe)發(fa)病(bing)時(shi)42歲，由(you)于腫瘤位于功(gong)能(neng)區，第一(yi)次切除手(shou)(shou)術(shu)(shu)后(hou)偏癱了(le)；兩年后(hou)復(fu)發(fa)再手(shou)(shou)術(shu)(shu)后(hou)，只能(neng)通過眨眼和(he)簡單說話與外(wai)界交流；又過了(le)一(yi)年，腫瘤再次增長，盡管林(lin)冬在(zai)術(shu)(shu)前談(tan)話中(zhong)明(ming)確表示手(shou)(shou)術(shu)(shu)結果可(ke)能(neng)非常(chang)不好，但(dan)患(huan)者(zhe)(zhe)家屬(shu)還是堅持(chi)手(shou)(shou)術(shu)(shu)。患(huan)者(zhe)(zhe)處于植物人(ren)狀態，最終(zhong)因(yin)長期臥(wo)床導(dao)致的重癥(zheng)感染肺炎和(he)呼(hu)吸(xi)衰竭去世(shi)。

“對于術后(hou)病人(ren)，復發是一(yi)顆定時炸彈，但其實沒有很多可(ke)選擇(ze)的治療(liao)方案。處于癥狀前期(qi)的病人(ren)在(zai)手術之后(hou)，還是希望能回歸正(zheng)常的生(sheng)活。”林(lin)冬說。

5年生存率為9%~67%

地區治療水平差異極大

根據腫(zhong)瘤細(xi)胞的(de)分化程度，IDH1/2突變(bian)型膠質(zhi)瘤可以分為(wei)2級、3級和4級，危險程度隨著級別依次升高。數據顯示，低級別腦膠質(zhi)瘤約(yue)占腦膠質(zhi)瘤的(de)30%。中國人群低級別膠質(zhi)瘤（WHO 2級）、間(jian)變(bian)性膠質(zhi)瘤（WHO 3級）和膠質(zhi)母(mu)細(xi)胞瘤（WHO 4級）的(de)中位生存時間(jian)分別約(yue)為(wei)78.1、37.6和14.4個月。

劉(liu)一土確診的低級別級膠(jiao)質瘤(liu)約占腦膠(jiao)質瘤(liu)的30%，這類(lei)患者可能有幾年(nian)到(dao)十幾年(nian)的穩定生存(cun)(cun)期。在美(mei)國，這部分患者的5年(nian)生存(cun)(cun)率(lv)達到(dao)74.6%左右(you)，中國的5年(nian)生存(cun)(cun)率(lv)區間在9%到(dao)67%之間。

“國內各地的治(zhi)療水平(ping)差(cha)異非常的大(da)，很多(duo)人會集中到中心醫院(yuan)做治(zhi)療，大(da)部分(fen)患(huan)者和家屬在整個治(zhi)療過(guo)程中能見到主治(zhi)大(da)夫的時間不超過(guo)十分(fen)鐘(zhong)。”說這句話(hua)的孫文軍，已經服務過(guo)近(jin)萬例患(huan)者家庭，見證了(le)太(tai)多(duo)患(huan)者就診路(lu)上(shang)的酸甜苦辣。

例(li)如，一位(wei)20多歲的浙江小伙子(zi)第一次手術后的病(bing)理(li)免疫組化(hua)結果(guo)顯(xian)示(shi)為(wei)(wei)2級膠(jiao)質(zhi)瘤，結合(he)基因檢測結果(guo)被判定(ding)為(wei)(wei)4級膠(jiao)質(zhi)瘤。但遞愛之(zhi)家(jia)幫他到北京知名醫院遞送病(bing)理(li)報告后，專家(jia)診斷結果(guo)為(wei)(wei)極其罕(han)見的混(hun)合(he)性神經(jing)元膠(jiao)質(zhi)瘤1級，屬于良性腫瘤。目(mu)前，這(zhe)位(wei)患者保持(chi)定(ding)期復查，已(yi)經(jing)恢復了正常(chang)生活(huo)。

由(you)驚變(bian)喜的案例萬里挑一，大(da)部(bu)分癌(ai)癥大(da)病患者在診療中逐(zhu)漸陷入絕望，壓垮(kua)他們的最后一根稻草(cao)，往往是不斷出(chu)現的副(fu)作(zuo)用(yong)。

癌癥大病(bing)家庭面臨的診療旅(lv)程(cheng)痛苦漫長(chang) 圖片來源：受(shou)訪(fang)者提(ti)供

林冬告訴記者，目前業(ye)內并未對(dui)低級別(bie)(bie)腦膠質瘤(liu)的(de)治療方案形成統(tong)一意見，臨床醫生多參(can)考高(gao)級別(bie)(bie)腦膠質瘤(liu)“手術(shu)(shu)+術(shu)(shu)后放/化療”的(de)標準治療方法(fa)。但低級別(bie)(bie)膠質瘤(liu)常位于或靠(kao)近重要功(gong)能(neng)區，海外一項(xiang)研究顯示，這些(xie)患者中實(shi)現(xian)手術(shu)(shu)全切除的(de)和次(ci)全切除的(de)比例僅為(wei)11.9%和38.9%，術(shu)(shu)后約有(you)26%的(de)人神經功(gong)能(neng)的(de)缺(que)損和障礙。

另外，長期(qi)放(fang)療會導致患者執行能(neng)(neng)力、心理運動功能(neng)(neng)、注意力和工作記(ji)憶等評分均明顯下降，臨(lin)床(chuang)上(shang)最常(chang)用的(de)經典化(hua)(hua)療藥物，還(huan)可(ke)能(neng)(neng)存(cun)在導致腫瘤加速惡化(hua)(hua)的(de)風險。

林冬援引的(de)(de)數據顯(xian)示，在(zai)既(ji)(ji)往(wang)接受(shou)(shou)化療(liao)的(de)(de)復發型的(de)(de)少年(nian)新型膠質細胞(bao)瘤(liu)患者(zhe)中(zhong)，約(yue)有(you)47.7%存在(zai)超(chao)突(tu)變，發生超(chao)突(tu)變的(de)(de)患者(zhe)中(zhong)，又有(you)93.5%左右最(zui)(zui)終轉化為(wei)高級別腦(nao)膠質瘤(liu)。另外，既(ji)(ji)往(wang)接受(shou)(shou)化療(liao)的(de)(de)低級別膠質瘤(liu)患者(zhe)中(zhong)，最(zui)(zui)終約(yue)80%會轉化為(wei)高級別膠質瘤(liu)，其(qi)中(zhong)超(chao)過一半(ban)是發生了超(chao)突(tu)變。

“這些(xie)數據不是(shi)在(zai)污(wu)名(ming)化(hua)目前(qian)現(xian)在(zai)的(de)標準療法，只是(shi)證明了患者確實(shi)存在(zai)很大的(de)未被(bei)滿足的(de)需(xu)求。”林冬(dong)說。

20年來全球首款新藥獲(huo)批

3個(ge)月(yue)后“直達”海南樂城

對于(yu)膠(jiao)質瘤患(huan)者來(lai)說，2024年是個好年份(fen)。8月4日，VORANIGO（Vorasidenib）獲得美國食品藥品監督管(guan)理局（FDA）批準正式(shi)上市(shi)，適用于(yu)攜帶IDH1或IDH2突(tu)(tu)變的(de)2級星形(xing)細(xi)胞瘤或少突(tu)(tu)神(shen)經膠(jiao)質瘤的(de)12歲(sui)及以上成(cheng)人和兒童患(huan)者的(de)手術（包括活(huo)檢、次全切(qie)除術或全切(qie)除術）后治療(liao)。

Vorasidenib是近20年來IDH突變型彌(mi)漫性(xing)腦膠質(zhi)瘤治療領域的(de)(de)首個創新靶向(xiang)藥(yao)物(wu)，可以更加精(jing)準、安(an)全(quan)地(di)“狙擊”腫瘤細(xi)胞。III期(qi)(qi)臨(lin)床試驗數據(ju)顯示，Vorasidenib組(zu)(zu)中位(wei)無進展生存期(qi)(qi)為27.7個月(yue)，安(an)慰(wei)劑組(zu)(zu)為11.1個月(yue)；Vorasidenib組(zu)(zu)的(de)(de)中位(wei)TTNI（下(xia)一次(ci)干(gan)預時間）尚(shang)未達到，安(an)慰(wei)劑組(zu)(zu)為17.8個月(yue)；Vorasidenib組(zu)(zu)每6個月(yue)的(de)(de)腫瘤體(ti)積平(ping)均(jun)減少2.5%，安(an)慰(wei)劑組(zu)(zu)隨機(ji)患者(zhe)每6個月(yue)的(de)(de)腫瘤體(ti)積平(ping)均(jun)增加13.9%。

目前，Vorasidenib已被納入2024美(mei)國(guo)國(guo)家(jia)綜合(he)癌(ai)癥網絡（NCCN）指南(nan)和(he)《中(zhong)國(guo)抗癌(ai)協會腦膠質(zhi)瘤診療指南(nan)》（2024版(ban)），11月(yue)24日，國(guo)內首張(zhang)處方在四川大(da)學(xue)華西樂(le)城(cheng)醫院(yuan)(yuan)開(kai)出(chu)。這家(jia)醫院(yuan)(yuan)設立于2013年(nian)的海南(nan)博(bo)鰲樂(le)城(cheng)國(guo)際醫療旅游先(xian)行(xing)區(qu)（下稱“樂(le)城(cheng)”），是(shi)樂(le)城(cheng)開(kai)業運(yun)營的17家(jia)醫療機(ji)構之一，可(ke)以使用國(guo)外已上(shang)市、但(dan)國(guo)內尚未上(shang)市的臨床急需進口藥械。

據開方醫(yi)生——四川大(da)(da)學華西(xi)醫(yi)院(yuan)(yuan)、四川大(da)(da)學華西(xi)樂城(cheng)醫(yi)院(yuan)(yuan)劉艷輝(hui)教授介紹，國內首位用(yong)上(shang)Vorasidenib的(de)患者是56歲的(de)成都女士，第一次手術已經做(zuo)了最大(da)(da)范圍的(de)安全(quan)切除，如果(guo)按照傳統治療應該做(zuo)放療，但(dan)患者對放療存在(zai)諸多(duo)顧慮，最終選擇了Vorasidenib。

當天，參加(jia)Vorasidenib真實世(shi)界研究會的孫文軍還在醫院(yuan)偶遇了(le)一(yi)位自費前(qian)往樂城的上海姑(gu)娘，她同樣為Vorasidenib而來。孫文軍認為，患者看重(zhong)Vorasidenib的兩個主要價值，一(yi)是盡(jin)可能(neng)延遲放化(hua)療等(deng)傳(chuan)統(tong)治療方案所(suo)帶來的副作用；二(er)是爭(zheng)取更長的生存時間，有望看到更多治療手(shou)段出現(xian)。

目(mu)前，Vorasidenib已經納(na)入海南樂城特藥(yao)險的(de)進(jin)口藥(yao)品清(qing)單(dan)。根據相應(ying)的(de)規定，海南居民既往癥(zheng)人群可(ke)享(xiang)受30%比例的(de)藥(yao)品報銷，對于健康(kang)參保人報銷比例可(ke)達100%。

11月24日，施維雅(ya)中國(guo)總經理Manuel RUIZ主動面對媒體提及(ji)了中國(guo)醫保和商業保險(xian)。他表示(shi)，公司(si)希望能(neng)夠加快(kuai)Vorasidenib在中國(guo)獲批上市，“之后將(jiang)啟動申請進入醫保，讓價格降到最低(di)”。

比歐洲患者更快用上

新藥研發越發重視中國

隨(sui)著創新(xin)藥械先行先試(shi)(shi)政(zheng)策在國(guo)(guo)(guo)(guo)內多(duo)地(di)開展，越來(lai)越多(duo)的(de)外(wai)國(guo)(guo)(guo)(guo)制藥企(qi)業(ye)將(jiang)國(guo)(guo)(guo)(guo)際多(duo)中心臨床試(shi)(shi)驗(yan)轉移到(dao)(dao)中國(guo)(guo)(guo)(guo)。Manuel RUIZ表示，到(dao)(dao)訪樂城后，他看(kan)到(dao)(dao)中國(guo)(guo)(guo)(guo)的(de)監管部門想借助(zhu)一切創新(xin)路徑，讓(rang)中國(guo)(guo)(guo)(guo)患者與歐美患者在同時間(jian)享(xiang)受到(dao)(dao)創新(xin)藥物(wu)(wu)治(zhi)療(liao)。以(yi)Vorasidenib為例(li)，中國(guo)(guo)(guo)(guo)的(de)患者甚(shen)至比歐洲患者還能(neng)更早地(di)接觸到(dao)(dao)創新(xin)藥物(wu)(wu)治(zhi)療(liao)。

而真(zhen)實(shi)世界研究(jiu)(jiu)(jiu)將(jiang)在(zai) Vorasidenib的(de)(de)臨床(chuang)實(shi)驗中發揮重(zhong)要作(zuo)用(yong)。劉艷輝表示，一(yi)般來說，三期(qi)RCT（隨機雙盲對照研究(jiu)(jiu)(jiu)）是(shi)創新(xin)藥物正式獲批上(shang)市前的(de)(de)最后一(yi)步，所需(xu)時間大約為3到5年(nian)；真(zhen)實(shi)世界研究(jiu)(jiu)(jiu)是(shi)指先(xian)為出于病(bing)情發展需(xu)要的(de)(de)患者(zhe)提(ti)供創新(xin)藥物，之后再觀察患者(zhe)用(yong)藥后的(de)(de)系列數(shu)據改變。從科學的(de)(de)角度看(kan)，這種(zhong)研究(jiu)(jiu)(jiu)也有(you)一(yi)套嚴格的(de)(de)管(guan)理(li)體系，但可以將(jiang)患者(zhe)使用(yong)國際領先(xian)藥物的(de)(de)時間差距(ju)縮短(duan)至一(yi)年(nian)甚至半年(nian)，大大提(ti)高藥物獲批速度。

這對渴望進入中國市場的(de)跨國藥企極具吸引力。Manuel RUIZ告訴《每日經(jing)濟新聞》記者，施(shi)維(wei)雅(ya)中國現在(zai)(zai)已經(jing)變成了施(shi)維(wei)雅(ya)全球(qiu)在(zai)(zai)腫瘤(liu)領域的(de)主要的(de)分公司，一個主要的(de)原(yuan)因(yin)是(shi)公司看到(dao)中國正在(zai)(zai)非(fei)常努力地融入全球(qiu)研發，目前公司還(huan)在(zai)(zai)北京天竺綜(zong)合保稅區(qu)(qu)、粵港澳大灣區(qu)(qu)努力，希望能夠推(tui)進Vorasidenib在(zai)(zai)當(dang)地落地，之后還(huan)可能探索在(zai)(zai)天津、上(shang)海等的(de)機會(hui)。

另外，施維雅曾在2022年發(fa)布過一(yi)個數字(zi)，計劃將大約(yue)50%的(de)研發(fa)預(yu)算投(tou)入(ru)到腫(zhong)瘤領(ling)域，目前這個數字(zi)增(zeng)長(chang)到了70%，進一(yi)步明(ming)確研發(fa)方向為難治性腫(zhong)瘤的(de)靶向和(he)創(chuang)新療法。

“在過去的(de)幾十年中(zhong)，高血壓、心(xin)絞痛或心(xin)衰領(ling)域(yu)的(de)發(fa)展已(yi)經放緩，創新(xin)藥(yao)物的(de)開發(fa)空(kong)間日趨飽和(he)，公(gong)司相應進行(xing)了戰略調整，希(xi)望進入長期缺乏(fa)創新(xin)治療(liao)方式的(de)少見且(qie)難治性腫瘤(liu)領(ling)域(yu)，其(qi)中(zhong)實體瘤(liu)涉(she)及膽管癌(ai)、軟(ruan)骨(gu)肉(rou)瘤(liu)、膠質瘤(liu)，血液腫瘤(liu)涉(she)及急(ji)性髓系白(bai)血病、骨(gu)髓增生異常綜合征(zheng)等。”

據Manuel RUIZ透露，目前公司還有一個針對高級別腦(nao)膠質瘤的研發計劃，在早(zao)期階(jie)段(duan)已(yi)經(jing)引入中(zhong)國患者，關于Vorasidenib與替莫唑胺聯合用(yong)藥的早(zao)期研究，公司已(yi)經(jing)向CDE（國家(jia)藥品(pin)(pin)監督管理局藥品(pin)(pin)審評中(zhong)心）提交了臨床研究申請。

記者|林姿辰?編輯|盧(lu)祥勇 楊夏?蓋源源

校對|程鵬

封(feng)面圖來(lai)源：每經記者 張建 攝

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