每(mei)經記者(zhe)｜林姿辰(chen)    每(mei)經編輯(ji)｜梁梟    

自從司美格魯(lu)肽大火后，諾和諾德開始(shi)對這款明星(xing)減肥藥升級，結果(guo)卻不(bu)盡如人意。

12月20日，諾(nuo)(nuo)和諾(nuo)(nuo)德（NVO.N）美股股價在開盤(pan)前一度大跌(die)近30%，為記錄以來最大單日跌(die)幅(fu)；截(jie)至收盤(pan)，公司股價大跌(die)17.83%，市(shi)值蒸發625億美元(yuan)（約合4600億元(yuan)人(ren)民幣）。消息面上，被(bei)視作司美格魯肽(tai)“升級版(ban)”的CagriSema臨床試驗結果不及市(shi)場預期。

更(geng)重要(yao)的(de)是，在(zai)過去10年里，似乎沒(mei)有任何一款藥物的(de)關(guan)注度比得上(shang)GLP-1受體激(ji)動(dong)劑（GLP-1RA）。目前，該賽道擁擠(ji)異常(chang)，在(zai)諾(nuo)(nuo)和(he)(he)諾(nuo)(nuo)德(de)和(he)(he)禮來(lai)構成的(de)“雙(shuang)頭”格局之(zhi)外，還(huan)有價格更(geng)便宜的(de)減(jian)肥仿制藥虎視眈眈。

CagriSema試驗數據不及預期

《每日經濟新聞(wen)(wen)》記者(zhe)注(zhu)意到，諾和(he)諾德發(fa)布的新聞(wen)(wen)稿(gao)曾(ceng)三度提及(ji)CagriSema。第一(yi)次是2022年(nian)8月，公司宣布了CagriSema在2型糖尿病患者(zhe)中(zhong)的2期(qi)試驗(yan)結果，稱“CagriSema比單(dan)獨使用司美格(ge)魯肽更能(neng)降低血糖，試驗(yan)中(zhong)看到的體重減輕證實了CagriSema的巨(ju)大減肥(fei)潛力”，表示預計于2022年(nian)第四季(ji)度開(kai)始CagriSema針對(dui)超重和(he)肥(fei)胖患者(zhe)的3期(qi)臨床(chuang)試驗(yan)REDEFINE。

3個(ge)(ge)月后，CagriSema出現在2022年的(de)財報中，諾(nuo)和諾(nuo)德表示(shi)已于11月開始CagriSema的(de)第一個(ge)(ge)3a期試驗(yan)REDEFINE 1，該試驗(yan)為期68周(zhou)，計劃(hua)招募約3400名超重或肥(fei)胖(pang)癥患(huan)者，比較(jiao)每周(zhou)一次的(de)CagriSema（2.4毫克(ke)司美格(ge)魯肽和2.4毫克(ke)cagrilintide）與司美格(ge)魯肽2.4毫克(ke)、cagrilintide2.4毫克(ke)和安慰劑的(de)療效和安全(quan)性。

另外(wai)，諾(nuo)和(he)諾(nuo)德表示計劃(hua)于2023年(nian)上半(ban)年(nian)啟(qi)動REDEFINE 2計劃(hua)，將CagriSema與安慰(wei)劑比較，對象(xiang)為超重或肥胖的(de)2型糖(tang)尿(niao)病患者，該項試驗同樣為期68周，預計招募約1200人(ren)。

在(zai)REDEFINE 1的(de)(de)三期臨(lin)床試驗的(de)(de)主要結果公布(bu)前，司(si)美格魯(lu)肽的(de)(de)成功抬高(gao)了海外分析(xi)師對CagriSema的(de)(de)預期。而(er)根據諾和諾德12月20日(ri)發布(bu)的(de)(de)新(xin)聞稿，在(zai)評估所有人(ren)都堅(jian)持(chi)治(zhi)(zhi)療的(de)(de)治(zhi)(zhi)療效果時，使(shi)用CagriSema治(zhi)(zhi)療的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)在(zai)68周(zhou)后(hou)體重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)(qing)了22.7%，使(shi)用cagrilintide 2.4mg的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)體重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)(qing)了11.8%，使(shi)用司(si)美格魯(lu)肽2.4 mg的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)體重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)(qing)了16.1%，單獨(du)使(shi)用安慰(wei)劑的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)減(jian)輕(qing)(qing)(qing)了2.3%。

當基于(yu)治(zhi)療(liao)政策(ce)評估時(shi)，使(shi)用CagriSema治(zhi)療(liao)的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)體(ti)重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)了20.4%，接受cagrilintide 2.4mg治(zhi)療(liao)的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)體(ti)重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)了11.5%，接受司美格魯肽2.4mg治(zhi)療(liao)的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)體(ti)重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)了14.9%，接受安慰劑治(zhi)療(liao)的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)體(ti)重(zhong)減(jian)輕(qing)(qing)了3%。

最新(xin)新(xin)聞稿顯示，CagriSema三(san)期(qi)研究納(na)入3417名患(huan)(huan)有(you)一種或多種合并癥的(de)肥胖(pang)或超(chao)重患(huan)(huan)者(zhe)，平均基線體重為106.9公斤。從結果(guo)來看(kan)，CagriSema的(de)減重效果(guo)的(de)確優于司美格魯肽(tai)，但(dan)不及市場預期(qi)的(de)25%。

對于CagriSema的(de)(de)(de)減肥(fei)效果，諾(nuo)和諾(nuo)德研發(fa)執行(xing)副總裁評價稱：“盡管(guan)只有(you)57%的(de)(de)(de)患者達到(dao)了最高(gao)的(de)(de)(de)CagriSema劑量，但(dan)還是實現了這一目標(biao)??公司計劃進一步探索CagriSeama的(de)(de)(de)額外減肥(fei)潛力。”新(xin)聞(wen)稿(gao)顯示，REDEFINE 2的(de)(de)(de)結果預計將于2025年(nian)上半年(nian)公布。

分析師：期待后續口服雙靶點藥物的生物利用度

諾和諾德意外(wai)受挫(cuo)，其最大競(jing)爭對手禮來似乎是最直(zhi)接的(de)受益方。12月20日，禮來（LLY.N）股價一(yi)度漲逾(yu)7%，截至收盤上漲1.35%。

在(zai)此之前，禮來(lai)在(zai)減(jian)重藥物的研發和商業化方面就已(yi)頻傳(chuan)捷報。

在(zai)商業化(hua)方面，公司今年前三(san)季度(du)的(de)(de)(de)營收為315億(yi)美元(yuan)，同(tong)比增長27%；第三(san)季度(du)營收114.4億(yi)美元(yuan)，同(tong)比增長20%。其中，Mounjaro（替爾(er)泊(bo)(bo)肽，2型(xing)糖尿病）和Zepbound（替爾(er)泊(bo)(bo)肽，減重）在(zai)前三(san)季度(du)合計貢(gong)獻了110億(yi)美元(yuan)的(de)(de)(de)銷售收入，相(xiang)較諾(nuo)和諾(nuo)德司美格魯肽的(de)(de)(de)203億(yi)美元(yuan)，差距進一(yi)步縮小(xiao)。

在(zai)研(yan)發方面，替爾(er)泊(bo)肽(tai)是首個在(zai)3期(qi)臨(lin)床試(shi)(shi)驗中(zhong)平(ping)均(jun)減(jian)重(zhong)效果超過20%的(de)研(yan)究(jiu)性藥物(wu)，也是目前已經問世的(de)GLP-1藥物(wu)中(zhong)減(jian)重(zhong)效果最好的(de)。而在(zai)禮來最新的(de)預期(qi)中(zhong)，公司(si)處于全(quan)球Ⅲ期(qi)臨(lin)床階段的(de)Retatrutide的(de)療(liao)效或將超越替爾(er)泊(bo)肽(tai)。根據(ju)去(qu)年發布的(de)Ⅱ期(qi)研(yan)究(jiu)結果，12mg Retatrutide組受試(shi)(shi)者(zhe)在(zai)接(jie)受24周(zhou)的(de)治療(liao)后體重(zhong)降(jiang)低了(le)17.5%，時間拉長至48周(zhou)時，降(jiang)幅達(da)到24.2%。并(bing)且從減(jian)重(zhong)曲線(xian)來看，并(bing)未(wei)到達(da)平(ping)臺期(qi)。另一項納入2型糖尿病患者(zhe)的(de)Ⅱ期(qi)試(shi)(shi)驗則顯示，24周(zhou)時12mg劑(ji)量組使HbA1（糖化血紅蛋白）降(jiang)低了(le)2.02%（安慰(wei)劑(ji)組0.01%）。

值得注意的(de)(de)是，在(zai)諾和諾德和禮來“雙頭”格(ge)(ge)局之(zhi)外，還有價格(ge)(ge)更低的(de)(de)減肥仿制藥(yao)虎(hu)視眈眈。例如，九源基因(yin)是國內首家申報上(shang)市的(de)(de)司美格(ge)(ge)魯肽(tai)生(sheng)物類(lei)似藥(yao)企(qi)業，華東醫藥(yao)、恒瑞(rui)醫藥(yao)等大廠均有布局；在(zai)國際市場上(shang)，印度的(de)(de)藥(yao)企(qi)如Biocon、瑞(rui)迪博士實驗室(shi)等也在(zai)快(kuai)速布局，期待(dai)能占據一席之(zhi)地(di)。

而在近日召開(kai)的(de)第九屆醫藥(yao)創新與投資(zi)大會上，中信建投證券制藥(yao)及生物科技組(zu)首席分(fen)析師袁清慧表示，GLP-1類(lei)藥(yao)物的(de)作用機制多、潛在適(shi)應癥廣，其在內分(fen)泌代謝領域的(de)地位，很可能(neng)與在腫瘤治療領域的(de)PD-1單抗比(bi)肩。不過，比(bi)起卷減重幅(fu)度，未來的(de)藥(yao)物在綜(zong)合獲益(yi)（包(bao)括(kuo)開(kai)發(fa)(fa)不同適(shi)應癥、改善(shan)耐受性和安全(quan)性等(deng)）、開(kai)發(fa)(fa)新劑型等(deng)方向發(fa)(fa)力似(si)乎更重要(yao)。

“口(kou)服(fu)多肽可能(neng)是更(geng)有希望的(de)領域。”據袁清慧介(jie)紹，數據顯示約20%的(de)歐(ou)美人群“恐針(zhen)”，中(zhong)國的(de)比(bi)例更(geng)高，口(kou)服(fu)減(jian)重藥(yao)在這部分患者中(zhong)依從性更(geng)好。另外，相較小分子藥(yao)物，多肽藥(yao)物在肝腎方(fang)面的(de)毒(du)性可能(neng)相對較小，更(geng)值得關注。

每經記(ji)者(zhe)注意(yi)(yi)到(dao)(dao)，今年(nian)1月(yue)，諾和諾德的(de)司(si)美(mei)格魯肽口(kou)(kou)(kou)服(fu)(fu)片已經在(zai)國內(nei)獲(huo)批上(shang)市，可用于治療2型糖尿病，在(zai)美(mei)國，該口(kou)(kou)(kou)服(fu)(fu)藥物(wu)也沒有獲(huo)批減(jian)重適(shi)應癥(zheng)，但公司(si)于去年(nian)5月(yue)發布了名為OASIS計(ji)劃的(de)3a期試驗OASIS 1的(de)主要結果，發現口(kou)(kou)(kou)服(fu)(fu)司(si)美(mei)格魯肽50 mg與(yu)安慰劑相比(bi)，在(zai)第68周時體(ti)重減(jian)輕具有統計(ji)學意(yi)(yi)義且更(geng)好，從(cong)而達到(dao)(dao)了其主要終(zhong)點。

“現在(zai)口服(fu)司美格(ge)魯肽已經取(qu)得了不錯(cuo)的(de)(de)效(xiao)果，我們也期待后續的(de)(de)一些口服(fu)的(de)(de)雙靶點(dian)激動劑，看能不能解決生物(wu)利用度的(de)(de)問題，誰能率先取(qu)得不錯(cuo)的(de)(de)效(xiao)果。”袁清慧說。

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