每經(jing)記者(zhe)｜陳星    每經(jing)編輯(ji)｜魏文藝(yi)    

繼今年6月華海藥業再(zai)次收到FDA（美國(guo)食品藥品監(jian)督管理局）警告信后，近期又一家國(guo)內(nei)藥企的司美格魯(lu)肽原料藥被(bei)FDA警告。

《每日經濟新聞》記者(zhe)（以下簡(jian)稱(cheng)“每經記者(zhe)”）注意到(dao)，該警告信概述了國內(nei)某公司(si)在原料藥現行(xing)(xing)藥品生產質量管(guan)理規范（cGMP）方面(mian)存在的偏差(cha)。包括(kuo)該公司(si)未(wei)能對生產的胰高血糖(tang)素(su)樣肽-1受體激動劑（GLP-1）原料藥司(si)美格魯肽進行(xing)(xing)過程驗證，未(wei)能測試每批(pi)進廠生產物(wu)料鑒定的結果。

上述公司表示，FDA此次主要是基于文件流程中出現的問題發出警告，跟企業本身的生產過程及產品質量無關。但FDA 已于今年7月將該公司進口至美國的所有原料藥和制劑列入進口警示66-40。這意味著FDA下屬執法人員在入境口岸需開箱檢驗后，即可直接扣留并拒絕任何列入該警示清單的外國企業所生產的、未經FDA批準的藥品進入美國市場。（注：進口警示66-40，是一項由美國FDA發布的強制性指令，要求其下屬的執法人員在入境口岸需開箱檢驗后，即可直接扣留并拒絕任何列入該警示清單的外國企業所生產的、未經FDA批準的藥品進入美國市場。）

9月26日，該企業方面向每經記者表示，這在業內其實是很常見的現象，FDA發布警告信一般是基于現場檢查或在文件審核中發現問題后，對企業給予提醒或警告。“對于我們而言，FDA此次主要是基于文件流程中出現的問題發出警告，跟企業本身的生產過程及產品質量無關。”

特定(ding)時期未能對原材料進(jin)行測試？

除(chu)了(le)拼搶司(si)美(mei)(mei)格魯肽仿制(zhi)藥的上(shang)市速度，司(si)美(mei)(mei)格魯肽原料藥“出海”，也是近(jin)年GLP-1產業鏈相(xiang)關企(qi)業頗為熱衷的一門生(sheng)意。

但近期(qi)，一家(jia)國(guo)(guo)產醫藥企(qi)業就因(yin)為司美格魯肽原(yuan)料藥收到了一封(feng)來自美國(guo)(guo)FDA的警告(gao)信。

被(bei)FDA裁定(ding)違規(gui)的(de)(de)情節之一，為“未能證明生產過程能夠穩定(ding)地生產出符合(he)預(yu)定(ding)質量屬(shu)性(xing)的(de)(de)原料藥。”函件顯(xian)示，根據(ju)該(gai)公司(si)提供的(de)(de)記錄和信息，其未能對生產的(de)(de)胰高血糖素樣肽-1受體(ti)激動劑（GLP-1）原料藥司(si)美格(ge)魯肽進行過程驗證。

FDA指(zhi)出(chu)，過(guo)(guo)(guo)程驗證(zheng)旨(zhi)在(zai)評估產(chan)品在(zai)其整個生命周(zhou)期中(zhong)的(de)(de)設計合(he)理性和(he)控制狀態(tai)。生產(chan)過(guo)(guo)(guo)程的(de)(de)每個重(zhong)要階段都必(bi)須經過(guo)(guo)(guo)適當設計，并(bing)確保(bao)(bao)原料投入、中(zhong)間體和(he)成品藥的(de)(de)質量。在(zai)商業分銷之前，必(bi)須成功完成過(guo)(guo)(guo)程確認研究。FDA方面認為，如果沒有充分的(de)(de)過(guo)(guo)(guo)程驗證(zheng)，公(gong)司就缺(que)乏基(ji)本保(bao)(bao)證(zheng)能(neng)夠(gou)穩(wen)定地生產(chan)出(chu)符合(he)規格的(de)(de)產(chan)品。

被裁定(ding)(ding)違(wei)規的情節之二在(zai)于(yu)，FDA判定(ding)(ding)該(gai)公司未能(neng)測試每批進廠生(sheng)產物料(liao)(liao)鑒定(ding)(ding)的結果。記錄顯示，該(gai)公司在(zai)特定(ding)(ding)時(shi)期未能(neng)對用于(yu)原料(liao)(liao)藥制(zhi)造(zao)的原材料(liao)(liao)進行(xing)測試。即缺(que)乏科(ke)學證據(ju)來確(que)保(bao)原材料(liao)(liao)在(zai)放行(xing)使用前符合適當(dang)的規格要求。

FDA在信函中稱，本信中引(yin)用的(de)(de)偏差(cha)并非貴場所存在的(de)(de)全(quan)部偏差(cha)清(qing)單。同(tong)時，FDA已(yi)于今(jin)年(nian)7月將該公司進口至美國(guo)的(de)(de)所有原(yuan)料藥和(he)制劑列入進口警示66-40。

在(zai)任何偏差得到完全解決并且(qie)FDA確認該公司符合(he)cGMP（現行藥品生(sheng)(sheng)產(chan)質量管理規范）之前(qian)，FDA可能會拒絕批準將該公司列為藥品生(sheng)(sheng)產(chan)商的新申請(qing)或補充申請(qing)。

國內超十家藥企競逐GLP-1原料藥賽道

該企業方(fang)面向每經記(ji)者表示，“FDA發布警(jing)告(gao)(gao)信一(yi)般是(shi)基于(yu)現(xian)(xian)場檢查或在文(wen)件(jian)審核(he)中(zhong)發現(xian)(xian)問(wen)題(ti)(ti)后，對(dui)企業給(gei)予提醒或警(jing)告(gao)(gao)。而(er)(er)這兩種情況中(zhong)，現(xian)(xian)場核(he)查一(yi)般會(hui)指出(chu)(chu)較為嚴重的(de)問(wen)題(ti)(ti)，而(er)(er)文(wen)書審核(he)更多是(shi)流程性問(wen)題(ti)(ti)。對(dui)于(yu)我們而(er)(er)言，FDA此次主要是(shi)基于(yu)文(wen)件(jian)流程中(zhong)出(chu)(chu)現(xian)(xian)的(de)問(wen)題(ti)(ti)發出(chu)(chu)警(jing)告(gao)(gao)，跟企業本身的(de)生產過程及產品質量無關”。

該企業進(jin)一步解釋稱，中(zhong)美歐等地監(jian)管部門相(xiang)應的審核流(liu)程(cheng)、所(suo)需文件、具(ju)體要求都不一樣。“以(yi)FDA為例，他們可能有(you)數十個甚至幾十個流(liu)程(cheng)，中(zhong)間(jian)某一個環節(jie)沒有(you)滿足FDA的要求，然后(hou)就公布(bu)了這樣一個警告。對于我們而言，也(ye)(ye)是剛剛進(jin)入美國市場，所(suo)以(yi)也(ye)(ye)還在熟悉FDA的規則。”

值得注(zhu)意的(de)是，FDA的(de)此(ci)次警(jing)告事項由于涉及到司(si)美(mei)格魯(lu)肽這一藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)也(ye)引發(fa)(fa)業(ye)內關注(zhu)。這一藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)及蓄勢待發(fa)(fa)的(de)仿制藥(yao)(yao)(yao)(yao)產品爆發(fa)(fa)出巨大的(de)原料藥(yao)(yao)(yao)(yao)需求(qiu)。截至目前，已有(you)藥(yao)(yao)(yao)(yao)明康德、諾泰生物(wu)、翰(han)宇(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)業(ye)、圣諾生物(wu)、泰德醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)等超十家(jia)國內藥(yao)(yao)(yao)(yao)企的(de)業(ye)務涉及GLP-1原料藥(yao)(yao)(yao)(yao)供(gong)應。

這(zhe)意(yi)味著，在司美(mei)格魯(lu)肽這(zhe)類熱(re)門靶點的(de)激烈競爭中，這(zhe)樣的(de)停頓意(yi)味著將巨大的(de)市場機會拱手(shou)讓給競爭對手(shou)。前(qian)述企業內部(bu)人士表示，目前(qian)正在跟內外部(bu)專家一(yi)起(qi)剖析FDA的(de)要求(qiu)，以期(qi)待FDA盡快關閉其警告。

每經記者注意(yi)到(dao)，近期(qi)并非(fei)只有一家國(guo)內(nei)藥(yao)(yao)企(qi)收到(dao)FDA警(jing)告。今(jin)年6月，華海藥(yao)(yao)業公告其收到(dao)FDA的(de)(de)警(jing)告信(xin)，該警(jing)告信(xin)系基于今(jin)年1月16日至1月24日期(qi)間(jian)，FDA對公司位于臨(lin)海市(shi)汛橋(qiao)鎮的(de)(de)藥(yao)(yao)品生產基地進行的(de)(de)現場檢(jian)查。

警告信主要涉及部(bu)分(fen)口服固體生(sheng)(sheng)產(chan)設備(bei)清潔管理、無菌生(sheng)(sheng)產(chan)區域維護和壓片剔廢(fei)參數研(yan)究的充分(fen)性，公司重視FDA建議，已積(ji)極采取措施進行優化，并持續與其(qi)保持積(ji)極溝通(tong)。

此外，去年(nian)(nian)11月，FDA官(guan)網發布了對達(da)仁堂全資子公司、中華老(lao)字號企業京(jing)(jing)萬紅(hong)的(de)警告信。去年(nian)(nian)3月18日至(zhi)22日，FDA對京(jing)(jing)萬紅(hong)位于天(tian)津(jin)市西(xi)青區大明道20號的(de)生產設施進行了檢查(cha)。據FDA警告信，京(jing)(jing)萬紅(hong)的(de)違規行為主要(yao)包括限(xian)制(zhi)檢查(cha)和違反(fan)cGMP。

更早前的2019年，華海藥業就曾遭受了一次更嚴重的警告。彼時在纈沙(sha)坦雜質事件發生后(hou)，FDA對華海藥(yao)業進(jin)行了(le)現場檢(jian)查并對公司川南生產基地出具進(jin)口(kou)禁令及(ji)警告信。一直(zhi)到2021年，華海藥(yao)業才收到警告信關閉函。

這一事件對華海藥業仍造成持續性影響。據公司2024年度年報，受纈沙坦雜質事件影響，華海藥業對纈(xie)沙坦產品市場召回費用和可能承擔因纈沙坦原料藥雜(za)質(zhi)問題及相關(guan)產品斷供(gong)等給客戶造成的損失(shi)補償進(jin)行了預(yu)計，這筆(bi)費用約1.5億元。

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