每經(jing)記者｜許立波(bo)    每經(jing)編輯｜文多(duo)    

10月(yue)29日，君實生物(wu)宣布(bu)，由公司自主(zhu)研發的抗PD-1單抗藥(yao)物(wu)特(te)瑞普利單抗（美國商品(pin)名(ming)：LOQTORZI）的生物(wu)制品(pin)許可申請(qing)（BLA）于近日獲得美國食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理(li)局(ju)（FDA）批準(zhun)，特(te)瑞普利單抗由此成為FDA批準(zhun)上市的首(shou)個(ge)中國自主(zhu)研發和生產的創新生物(wu)藥(yao)。

10月30日(ri)上(shang)午，君實(shi)生物于(yu)線上(shang)召開媒(mei)體溝通會，介紹了(le)特瑞(rui)普(pu)利單抗在FDA審評流程中(zhong)的(de)各項細(xi)節。面對《每日(ri)經濟新(xin)聞》在內多家媒(mei)體，公(gong)司回(hui)答了(le)包括特瑞(rui)普(pu)利單抗在美國的(de)市場空(kong)間(jian)、公(gong)司未來商業規劃等方面的(de)問題。

君實生物高級(ji)副總裁姚(yao)盛表示，據(ju)合作伙伴Coherus預(yu)估，美(mei)國(guo)每(mei)年(nian)約有2000例鼻咽癌新發患(huan)者，預(yu)估鼻咽癌適應(ying)癥在(zai)美(mei)國(guo)的(de)年(nian)銷售峰值是2億美(mei)元，公司的(de)蘇州吳江生產基(ji)地(di)將(jiang)為(wei)美(mei)國(guo)市場所有特(te)瑞普利(li)單抗(kang)需(xu)求進行供貨(huo)，產能綽綽有余。此外，加(jia)上(shang)中國(guo)以及東南亞地(di)區的(de)數據(ju)，預(yu)計(ji)每(mei)年(nian)新增鼻咽癌患(huan)者數量將(jiang)近10萬。

圖片(pian)來源：網站截圖

填補美國鼻咽癌的治療空白

本次特瑞(rui)(rui)普利(li)單抗獲(huo)批(pi)的(de)2項適應(ying)癥覆(fu)蓋了復發(fa)/轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌的(de)全線(xian)治療(liao)，分(fen)別為：特瑞(rui)(rui)普利(li)單抗聯合順鉑(bo)(bo)/吉西他濱作(zuo)為轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)或復發(fa)性(xing)局部晚(wan)期鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌成(cheng)人患者的(de)一(yi)線(xian)治療(liao)；特瑞(rui)(rui)普利(li)單抗單藥(yao)治療(liao)既往含鉑(bo)(bo)治療(liao)過程中或治療(liao)后(hou)疾(ji)病進展的(de)復發(fa)性(xing)、不可切(qie)除或轉(zhuan)(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌的(de)成(cheng)人患者。

鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌是一(yi)種(zhong)發(fa)生于鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)部黏膜上皮的(de)惡(e)性腫瘤(liu)，是常見的(de)頭頸(jing)部惡(e)性腫瘤(liu)之(zhi)一(yi)。據(ju)世(shi)界衛生組織統(tong)計(ji)，2020年鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌在全球范(fan)圍(wei)內確診的(de)新發(fa)病(bing)例(li)數(shu)超過13萬。由于原發(fa)腫瘤(liu)位置的(de)原因，很少采(cai)(cai)用(yong)手術治(zhi)療(liao)(liao)，針對局限性癌癥主要采(cai)(cai)用(yong)放療(liao)(liao)或放化療(liao)(liao)結合進行治(zhi)療(liao)(liao)。此前，美國尚無療(liao)(liao)法獲批用(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌，此次FDA的(de)批準使(shi)得特瑞普利單抗(kang)成為美國首個且(qie)唯一(yi)獲批用(yong)于鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌治(zhi)療(liao)(liao)的(de)藥物，填補了美國鼻(bi)咽(yan)(yan)(yan)癌的(de)治(zhi)療(liao)(liao)空白。

本次BLA的(de)批(pi)準主要基于JUPITER-02（一項針對一線治療鼻(bi)咽(yan)癌的(de)隨機、雙盲(mang)、安慰劑對照、國(guo)際多中心Ⅲ期臨床(chuang)研究(jiu)，NCT03581786）及POLARIS-02（一項針對二(er)線及以上治療的(de)復發或轉移性(xing)鼻(bi)咽(yan)癌的(de)多中心、開放標簽(qian)、Ⅱ期關鍵注(zhu)冊(ce)臨床(chuang)研究(jiu)，NCT02915432）的(de)研究(jiu)結果。

值得注(zhu)(zhu)意的(de)(de)是，此次特(te)瑞(rui)普利單抗之所(suo)以(yi)能夠(gou)吹散(san)此前國產(chan)PD-1折戟FDA的(de)(de)陰霾，成功出海，也(ye)(ye)在(zai)(zai)于其精準(zhun)(zhun)(zhun)把(ba)握住了FDA藥物審評(ping)的(de)(de)指(zhi)導規則：特(te)瑞(rui)普利單抗所(suo)瞄準(zhun)(zhun)(zhun)的(de)(de)鼻咽(yan)癌，雖然并非大適應(ying)癥，在(zai)(zai)美國存量(liang)患者(zhe)約(yue)(yue)1萬例(li)，每年新增約(yue)(yue)2000例(li)，但(dan)也(ye)(ye)正因為其“市場小”，并未(wei)受到(dao)其他藥企的(de)(de)廣泛關(guan)注(zhu)(zhu)。直至特(te)瑞(rui)普利單抗獲批前，仍存在(zai)(zai)未(wei)滿足(zu)的(de)(de)臨床需(xu)求，這(zhe)也(ye)(ye)是FDA愿意批準(zhun)(zhun)(zhun)的(de)(de)主(zhu)要原因。

媒體溝通會上(shang)，JUPITER-02、POLARIS-02主要研(yan)究者、中(zhong)山大學(xue)腫瘤防治中(zhong)心徐瑞華教授也評價說，鼻咽癌的(de)發病(bing)具有(you)明顯的(de)地(di)(di)域性(xing)，在(zai)中(zhong)國(guo)以及東南亞地(di)(di)區(qu)發病(bing)率較高，但在(zai)歐美國(guo)家，臨床(chuang)證據、研(yan)究比較有(you)限(xian)，“應該說中(zhong)國(guo)創新(xin)藥解決了(le)全球(qiu)(qiu)鼻咽癌治療(liao)(liao)臨床(chuang)需求(qiu)卡脖子的(de)問題，作出(chu)了(le)一個(ge)新(xin)的(de)、革命性(xing)的(de)貢獻。在(zai)放(fang)化療(liao)(liao)、新(xin)型免疫(yi)治療(liao)(liao)上(shang)面的(de)探索和不斷的(de)精進，讓(rang)越來越多的(de)中(zhong)國(guo)藥被全球(qiu)(qiu)認可(ke)”。

除美國市場外(wai)，特瑞(rui)普利單抗一線治療鼻咽癌和(he)(he)食管鱗癌治療的上市許(xu)可申請(qing)（MAA）也已(yi)經獲得歐洲藥品(pin)管理(li)局(ju)（EMA）和(he)(he)英國藥品(pin)和(he)(he)保健品(pin)管理(li)局(ju)（MHRA）受理(li)。

成功闖關FDA，對國內其他公司有何啟發？

盡管填補了美國鼻咽癌的治療空白，但特瑞(rui)普(pu)利單抗(kang)在FDA的獲批之路也(ye)并(bing)非一帆風順(shun)，甚(shen)至可稱得上一波三折。

君(jun)實生物首(shou)席(xi)質量(liang)官王剛展示了特瑞(rui)普利單抗(kang)在(zai)美(mei)國注(zhu)冊申報的工(gong)作總結，其中提到，工(gong)廠方面至少受到了“10+輪(lun)”信息要求(qiu)（IR）（在(zai)BLA藥學審評期(qi)間提供50+份額外文件）、“800+”份FDA預要求(qiu)的文件、“400+項”與PLI（生產現場核查(cha)）相關(guan)的準備任(ren)務(wu)。

此(ci)外(wai)，為迎(ying)接FDA的(de)檢查(cha)，君實生物至少進行(xing)了5輪由前FDA和世(shi)衛組織(zhi)的(de)監管人(ren)員進行(xing)的(de)遠(yuan)程和現(xian)場批準(zhun)(zhun)前模擬審(shen)計(ji)(ji)。通過前者的(de)模擬審(shen)計(ji)(ji)和公(gong)司的(de)內部審(shen)計(ji)(ji)，共(gong)找出(chu)了300多項(xiang)需要整改(gai)的(de)缺陷項(xiang)，而后一一整改(gai)；同時，公(gong)司為了這個檢查(cha)回(hui)顧(gu)了過去4年工廠(chang)發生的(de)所(suo)有的(de)偏差(cha)，實驗室OOS（檢驗結果偏差(cha)）以(yi)及變更，對(dui)這些進行(xing)了完全(quan)的(de)回(hui)顧(gu)以(yi)及分(fen)析并(bing)找出(chu)整改(gai)方(fang)案，并(bing)準(zhun)(zhun)備超(chao)過了350余項(xiang)與(yu)檢查(cha)相關的(de)六大體系的(de)問題和答(da)案，幫助君實生物的(de)員工在檢查(cha)期間能夠比(bi)較完整地、有自信地回(hui)答(da)FDA的(de)問題。

“要(yao)熟悉FDA的游戲規(gui)則(ze)，要(yao)了解FDA的法規(gui)以(yi)及相(xiang)關的要(yao)求，這(zhe)些(xie)法規(gui)和相(xiang)關的要(yao)求包括在產品(pin)的整個生命周期中(zhong)，比(bi)如藥學(xue)、臨(lin)床、生產以(yi)及上(shang)市后的監管等一系列方面，這(zhe)些(xie)都強調功(gong)在平時(shi)，而不是臨(lin)時(shi)抱佛腳。”王剛表示(shi)。

“我(wo)(wo)們也在(zai)借鑒(jian)(jian)其他(ta)跨國企(qi)業早年的(de)(de)(de)一(yi)些(xie)經(jing)驗。這(zhe)些(xie)跨國企(qi)業從(cong)日本到(dao)(dao)美國、到(dao)(dao)歐洲(zhou)、到(dao)(dao)全世界，跟我(wo)(wo)們現在(zai)要走的(de)(de)(de)路是(shi)完全一(yi)樣的(de)(de)(de)——歷史(shi)是(shi)驚(jing)人的(de)(de)(de)相(xiang)似，我(wo)(wo)們只是(shi)走出了(le)第一(yi)步(bu)。國內(nei)企(qi)業在(zai)小分(fen)子方面也給我(wo)(wo)們很多學習的(de)(de)(de)經(jing)驗，這(zhe)是(shi)個互相(xiang)學習的(de)(de)(de)過程(cheng)。”君(jun)實生(sheng)物CEO李寧指出，產(chan)品要有(you)差異化(hua)、有(you)一(yi)個好的(de)(de)(de)團(tuan)隊、公司(si)在(zai)戰略上(shang)及早對自(zi)己的(de)(de)(de)產(chan)品進行一(yi)個好的(de)(de)(de)定位，這(zhe)幾點(dian)是(shi)國內(nei)創新(xin)藥企(qi)在(zai)出海(hai)上(shang)可以從(cong)君(jun)實生(sheng)物借鑒(jian)(jian)的(de)(de)(de)。

談到特瑞普利(li)(li)單抗(kang)未來適(shi)應(ying)癥(zheng)及市場(chang)拓展(zhan)方面的規(gui)劃，君實生(sheng)(sheng)物高級副總裁姚盛在(zai)媒體溝通會上(shang)介紹(shao)，現在(zai)特瑞普利(li)(li)在(zai)歐盟有兩項適(shi)應(ying)癥(zheng)正在(zai)審評，即一(yi)線鼻咽癌(ai)和一(yi)線食管(guan)癌(ai)。公司(si)在(zai)等待監管(guan)機構安(an)排生(sheng)(sheng)產和臨(lin)床核(he)查。另外，FDA也有一(yi)系列的合作(zuo)監管(guan)部門(men)，公司(si)會在(zai)之后尋求(qiu)在(zai)這些國家的獲批(pi)，一(yi)般(ban)來說半年之內也會獲批(pi)，其中包(bao)括澳大利(li)(li)亞、新加坡(po)。

另外，在(zai)鼻(bi)咽癌同樣多發的東(dong)南(nan)亞市(shi)場(chang)，李寧表(biao)示，君實生物(wu)在(zai)東(dong)南(nan)亞的布局不僅(jin)限于鼻(bi)咽癌，還會有(you)其(qi)(qi)他的適應(ying)癥同時被商(shang)業化，“有(you)了FDA的批準以后，對(dui)于當地的監管部門來說，他們(men)有(you)了一個高質量的背(bei)書，對(dui)其(qi)(qi)他的適應(ying)癥的迅速批準會有(you)很大的幫助”。

封面(mian)圖(tu)片來源：視覺中國