每(mei)經記者｜陳星    每(mei)經編輯｜魏(wei)官紅    

自(zi)司(si)美格魯肽的減重功效(xiao)傳開后，就有機(ji)構預(yu)測(ce)，它距(ju)離全球“藥王”寶座，僅(jin)一(yi)步(bu)之遙。有業內(nei)人(ren)士預(yu)言，GLP-1藥物幾乎(hu)“肯定”會(hui)成為下(xia)一(yi)個(ge)PD-1。

不少藥企迫不及待地(di)收(shou)割(ge)減(jian)(jian)重市場這(zhe)塊(kuai)肥肉(rou)。根(gen)據CIC灼識咨詢近期發布的(de)(de)《GLP-1行業(ye)藍皮書》，從(cong)2018年(nian)到2030年(nian)的(de)(de)增(zeng)長(chang)(chang)趨勢預測中，中國的(de)(de)肥胖患(huan)者數量增(zeng)長(chang)(chang)迅猛，預計將占全(quan)球總數的(de)(de)26.8%。日益增(zeng)長(chang)(chang)的(de)(de)肥胖人群和減(jian)(jian)重需(xu)求，也催生了人們對減(jian)(jian)肥藥物的(de)(de)狂熱追逐。

但想(xiang)當“藥王”，光靠(kao)減重(zhong)適應癥肯定不行。眼下，GLP-1藥物已經(jing)在非(fei)酒精(jing)性(xing)脂肪性(xing)肝(gan)炎、心血管和阿爾茨海默癥等領域布局(ju)。

非酒精性脂肪性肝炎臨床研究進展靠前

要當“藥(yao)王(wang)”，只有(you)一(yi)項(xiang)看家(jia)本事(shi)可不行。別(bie)忘了修美樂之(zhi)所以能在(zai)“藥(yao)王(wang)”寶座上(shang)穩坐十多年，秘(mi)訣之(zhi)一(yi)就是其斬獲的十幾項(xiang)適應癥(zheng)。

眼下，司美格魯肽(tai)率(lv)先(xian)布局了(le)多個適應癥臨床研究。

圖(tu)片來源：灼識(shi)咨詢(xun)發布的GLP-1行業藍皮(pi)書截圖(tu)

以(yi)MASH（非酒(jiu)精性(xing)(xing)脂(zhi)肪(fang)性(xing)(xing)肝炎，原稱為(wei)NASH，現已(yi)更名(ming)為(wei)代謝功能障礙相關脂(zhi)肪(fang)性(xing)(xing)肝炎）為(wei)例，這是GLP-1類藥物除了(le)糖尿病(bing)和減肥之外布局最(zui)多的適應癥(zheng)，司美格(ge)魯肽目(mu)前已(yi)進入3期臨床。

今年2月，禮來(lai)也宣布了(le)替(ti)爾(er)泊肽治療(liao)MASH的II期SYNERGY-NASH研究達到(dao)(dao)了(le)主(zhu)要終(zhong)點。這也是禮來(lai)公布的第一項(xiang)替(ti)爾(er)泊肽用于治療(liao)NASH的臨(lin)床結果(guo)。結果(guo)顯示，在治療(liao)第52周(zhou)時，替(ti)爾(er)泊肽組(zu)(zu)有73.9%的患者達到(dao)(dao)了(le)NASH消退(tui)且纖維化程度(du)未惡化，而(er)安慰劑組(zu)(zu)這一比例(li)為12.6%。

華鑫證券研報顯示，MASH已成為全(quan)球最迫切的(de)臨(lin)床未滿足需求之一，市場(chang)空間巨大。根據預測，到2025年，治療(liao)MASH藥物的(de)市場(chang)容量將超過100億美元(yuan)，其中2016年—2025年復合增長(chang)率可達20.19%。

在心血管(guan)和(he)阿(a)爾茨海默癥領域，司美格魯肽也分別啟動了(le)臨床試(shi)驗(yan)(yan)。今年3月6日，諾(nuo)和(he)諾(nuo)德(de)剛公布了(le)來自FLOW——腎臟結局試(shi)驗(yan)(yan)的主要(yao)結果(guo)。該試(shi)驗(yan)(yan)達成其(qi)主要(yao)終點，諾(nuo)和(he)諾(nuo)德(de)方面表(biao)示(shi)，期(qi)待于2024年在美國和(he)歐盟遞交標簽擴(kuo)展申(shen)請。

但CIC灼識咨詢(xun)董事總(zong)經(jing)理(li)劉(liu)立鶴對GLP-1類藥物(wu)的適(shi)應癥(zheng)拓展(zhan)持觀望(wang)態度(du)，GLP-1類藥物(wu)在(zai)MASH、心血管(guan)(guan)疾病和阿爾茨海默癥(zheng)等領(ling)域都有一定的研發進展(zhan)，但想要在(zai)這些賽道(dao)復(fu)制糖(tang)尿病和減肥藥的神話并(bing)不容易。“MASH的發病機制復(fu)雜，相關監管(guan)(guan)部門對新(xin)藥臨床試驗(yan)終(zhong)點(dian)的評判(pan)標準也極(ji)為嚴格(ge)。在(zai)過去的40多(duo)年中，已經(jing)有上百款MASH新(xin)藥研發失敗，不過這也仍(reng)(reng)預示(shi)著MASH領(ling)域仍(reng)(reng)為一片藍海，可供GLP-1類藥物(wu)探索。”

“在(zai)心腦血(xue)管疾(ji)病(bing)方面，由于肥胖癥為心腦血(xue)管疾(ji)病(bing)的重(zhong)要(yao)發(fa)病(bing)因(yin)素，GLP-1藥(yao)物(wu)在(zai)預防(fang)/治(zhi)療(liao)心腦血(xue)管疾(ji)病(bing)的效果(guo)或(huo)與減重(zhong)相關。此外，對于GLP-1類(lei)藥(yao)物(wu)在(zai)阿爾茨海默(mo)病(bing)等(deng)神經系統疾(ji)病(bing)中治(zhi)療(liao)潛(qian)力的機制(zhi)研究(jiu)仍在(zai)探索中，其(qi)臨(lin)床效果(guo)有(you)待進一(yi)步(bu)的臨(lin)床數據支撐(cheng)。”劉立鶴表示。

踴躍入局的國內藥企：更多“友軍”還在路上，下一個PD-1將成必然？

目(mu)前，國內(nei)減重領域拔得頭籌的(de)GLP-1藥物(wu)是華東醫藥（000963.SZ，股(gu)價32.04元(yuan)，市(shi)值(zhi)562.12億元(yuan)）的(de)利拉魯(lu)肽(tai)(tai)(tai)及仁(ren)會生(sheng)物(wu)的(de)貝(bei)那魯(lu)肽(tai)(tai)(tai)。其中，仁(ren)會生(sheng)物(wu)的(de)貝(bei)那魯(lu)肽(tai)(tai)(tai)早(zao)在2016年就已上市(shi)。作為國內(nei)首款自主研發的(de)GLP-1RA，仁(ren)會生(sheng)物(wu)的(de)誼(yi)生(sheng)泰本具有(you)相當的(de)市(shi)場空間，但(dan)2018年之后，隨著(zhu)長效GLP-1RA陸續上市(shi)，誼(yi)生(sheng)泰一天(tian)三次的(de)用藥頻率相形見絀(chu)，銷售增長不及預期。

華(hua)東醫藥(yao)的利(li)拉魯肽(tai)（商品名：利(li)魯平）在(zai)去年7月宣布(bu)獲批減重適應癥(zheng)，但記(ji)者注意到，無論是利(li)拉魯肽(tai)還是貝(bei)那(nei)魯肽(tai)，二者均(jun)未(wei)公布(bu)具體的減重臨床試驗數據。

對此，華東醫(yi)藥方(fang)面(mian)回復《每日經濟新聞》記者(zhe)稱(cheng)，利魯平可(ke)公開(kai)的減重(zhong)(zhong)數據可(ke)見于(yu)藥品(pin)說(shuo)明(ming)書(shu)。記者(zhe)隨后查詢看到(dao)，說(shuo)明(ming)書(shu)顯示(shi)，“本品(pin)單藥治療(liao)52周后可(ke)以(yi)觀(guan)察(cha)到(dao)持(chi)續的體重(zhong)(zhong)減輕。與二(er)(er)甲(jia)雙(shuang)胍、二(er)(er)甲(jia)雙(shuang)胍+格列美脲或二(er)(er)甲(jia)雙(shuang)胍+羅格列酮聯用(yong)時(shi)在試驗期間觀(guan)察(cha)到(dao)0.86kg至2.62kg的體重(zhong)(zhong)減輕。基線時(shi)體重(zhong)(zhong)指數（BMI）越大(da)的患(huan)者(zhe)，體重(zhong)(zhong)減輕的程度越大(da)”。

上市后，利魯平銷(xiao)售情況(kuang)如何？華(hua)東(dong)醫(yi)藥(yao)(yao)表示，截至目前，利拉(la)魯肽注(zhu)射液已在超過800家大(da)型醫(yi)院(yuan)實現入院(yuan)銷(xiao)售，醫(yi)院(yuan)覆(fu)蓋的(de)數量還在快(kuai)速增長(chang)中，預計到今年一季度末完成(cheng)超過1000家醫(yi)院(yuan)的(de)進院(yuan)覆(fu)蓋。此外，院(yuan)外市場也是減肥適(shi)應癥的(de)主要銷(xiao)售渠道，包括(kuo)線上平臺及線下藥(yao)(yao)店，公司目前已完成(cheng)2萬多家終端(duan)鋪貨單體藥(yao)(yao)店覆(fu)蓋。

國產藥物(wu)相較司美格魯肽(tai)、替爾泊肽(tai)的最大優勢(shi)可能是(shi)價(jia)格。根據華東醫藥數(shu)據，利魯平的市場售(shou)價(jia)約為290元/支。

除(chu)前述兩款(kuan)已獲(huo)批制劑(ji)外，據(ju)華鑫證(zheng)券研(yan)報(bao)，目(mu)前國內共11款(kuan)在研(yan)司(si)美格(ge)魯肽注射液生物(wu)類似藥(yao)，進展較快的(de)是齊(qi)魯制藥(yao)、華東醫藥(yao)、聯邦制藥(yao)和麗珠醫藥(yao)，均處于III期臨床，適用于糖尿病適應癥。

此前，華東(dong)醫藥還(huan)發起司(si)美格魯肽專利無效申請，以加快司(si)美格魯肽生物類(lei)似(si)藥的上市(shi)進度。

在(zai)新藥領域，還有更多競爭(zheng)對手在(zai)路上(shang)。如(ru)信達生物(wu)和禮(li)來合作開(kai)發的瑪仕(shi)度(du)肽（IBI362）已進(jin)入III期臨床。該藥物(wu)也是國內最早(zao)布局、進(jin)展最快(kuai)的GLP-1RA新藥。今年(nian)2月，瑪仕(shi)度(du)肽的上(shang)市申請獲(huo)國家藥品監督管理局受理，用于(yu)治療肥胖癥患者，預計將于(yu)2024年(nian)底或2025年(nian)初獲(huo)批上(shang)市。

公(gong)司2023年5月公(gong)示的(de)II期臨床顯示，瑪仕度(du)肽9mg用藥24周(zhou)后，體重(zhong)降(jiang)幅(fu)(fu)可達15.4%，成為全球首個在24周(zhou)內(nei)，體重(zhong)較安慰(wei)劑降(jiang)幅(fu)(fu)突破15%的(de)GLP-1RA雙靶點注射劑。

統計數據(ju)顯示，截至2023年(nian)10月(yue)26日，國內共有近(jin)20家企業從不同(tong)方(fang)向（仿制藥和創新藥的(de)）、不同(tong)位點（單(dan)靶(ba)(ba)點和多(duo)靶(ba)(ba)點）、不同(tong)劑型（注射和口服）和不同(tong)適應癥（T2DM、超重(zhong)/肥胖(pang)、MASH等）進行(xing)布(bu)局(ju)GLP-1RA，進入了不同(tong)臨(lin)床試驗階段。

圖片(pian)來(lai)源：灼(zhuo)識(shi)咨詢(xun)發布(bu)的(de)GLP-1行(xing)業(ye)藍(lan)皮書(shu)截圖

但劉立鶴認為，“就目前而言(yan)，所有已上(shang)市(shi)的(de)(de)(de)藥(yao)物雖然能夠為市(shi)場(chang)帶來(lai)新(xin)鮮因素，但都很難(nan)對(dui)諾和(he)(he)諾德和(he)(he)禮(li)來(lai)構成顛(dian)覆性的(de)(de)(de)威脅，這是由于兩大(da)巨頭(tou)長期經營(ying)的(de)(de)(de)市(shi)場(chang)局面(mian)和(he)(he)構建的(de)(de)(de)技術壁壘所決定的(de)(de)(de)。當下司美格魯肽和(he)(he)替爾泊(bo)肽最具競爭力的(de)(de)(de)潛在對(dui)手主要是禮(li)來(lai)開發的(de)(de)(de)雙靶(ba)點Mazdutide以及三(san)靶(ba)點Retatrutide。這兩款藥(yao)物目前均(jun)處于三(san)期臨床階段”。

對于GLP-1會不會成為下一(yi)個(ge)PD-1，劉(liu)立鶴(he)認為就目前(qian)而(er)言(yan)，答案幾乎(hu)是“肯定的(de)(de)(de)”。當(dang)某個(ge)靶點(dian)的(de)(de)(de)藥物爆火后(hou)，無數藥企蜂(feng)擁而(er)至，開(kai)啟快速跟隨模式。作為當(dang)前(qian)的(de)(de)(de)熱(re)點(dian)方(fang)向，GLP-1藥物已然(ran)受到來(lai)自國內(nei)外生物制藥企業的(de)(de)(de)重點(dian)關注和投入，最終的(de)(de)(de)結果(guo)可能(neng)將從創新(xin)戰(zhan)變成成本戰(zhan)。

“作為(wei)降糖(tang)和減重(zhong)藥物，GLP-1藥物具有明確的(de)(de)量化指標(biao)，因此最終可(ke)能會(hui)從療(liao)(liao)效、性價(jia)比、依從性等方面最具優勢的(de)(de)幾家(jia)企業脫穎而出，成為(wei)市(shi)場的(de)(de)主導(dao)者。但對大(da)多數企業來(lai)說，這種內卷競爭可(ke)能帶(dai)來(lai)一定(ding)的(de)(de)壓力，甚至有可(ke)能經歷(li)生存(cun)考驗??在激烈競爭的(de)(de)GLP-1市(shi)場，優于或不(bu)劣于目前已上市(shi)藥物的(de)(de)療(liao)(liao)效才是管(guan)線(xian)藥物自身價(jia)值的(de)(de)體現。”劉立鶴(he)認(ren)為(wei)。

按原定時間，司美格魯肽在(zai)中國(guo)的專利將(jiang)于2026年(nian)到(dao)期，在(zai)國(guo)內藥企前赴后(hou)繼的研(yan)發攻勢下，國(guo)產制(zhi)劑或將(jiang)在(zai)三到(dao)五年(nian)內密集上市，一場價(jia)格戰在(zai)所難免。

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