每(mei)(mei)經記者｜林(lin)姿辰    每(mei)(mei)經編輯｜魏官紅(hong)    

近期，國家癌癥中心、中國醫學科學院(yuan)腫瘤(liu)醫院(yuan)發布了2016年中國惡性(xing)腫瘤(liu)流行數(shu)據，數(shu)據采集截至時間為2019年8月31日(ri)，覆蓋3.8億人。

與以往不同的(de)是，該報(bao)告首次公布了各省主要癌譜流行情(qing)況。其中，淋(lin)(lin)巴瘤(liu)在(zai)全國(guo)的(de)發病(bing)例數排名為第(di)11位(wei)，高于白血(xue)病(bing)，是最(zui)常見的(de)血(xue)液系統惡性腫(zhong)瘤(liu)之一。數據顯示，我國(guo)每年約(yue)有10萬名新發淋(lin)(lin)巴瘤(liu)患(huan)者，呈(cheng)現出年輕化趨(qu)勢。

4月19日，首都醫科(ke)大學附屬北京同仁(ren)醫院血液(ye)科(ke)主(zhu)任王亮教(jiao)授做客(ke)每(mei)日經濟新(xin)聞主(zhu)辦的(de)名醫會客(ke)廳直播間。

王亮表示(shi)，淋巴(ba)瘤分(fen)型眾(zhong)多(duo)，惰性(xing)(xing)淋巴(ba)瘤患(huan)者(zhe)在首診(zhen)時多(duo)處(chu)于晚期，目前的(de)主要(yao)(yao)任務是早(zao)期診(zhen)斷，藥物研發的(de)內容包(bao)括小分(fen)子靶(ba)向藥物、單克(ke)(ke)隆抗(kang)體(ti)、雙(shuang)克(ke)(ke)隆抗(kang)體(ti)、雙(shuang)特異性(xing)(xing)抗(kang)體(ti)、ADC類藥物、CAR-T細胞療法(fa)等。未來(lai)藥物的(de)研發必(bi)須要(yao)(yao)靠有機聯合，才可能(neng)治愈更多(duo)患(huan)者(zhe)。

95%以上的淋巴瘤患者 沒有明確致病原因

“我(wo)為什么會得(de)淋巴(ba)瘤(liu)？”當一(yi)個淋巴(ba)瘤(liu)患者(zhe)提出(chu)這個問題(ti)時，他大概率得(de)不到明確答案(an)，還可能在診治過程中和另一(yi)位病(bing)友獲得(de)不同的治療方案(an)，這是(shi)因為淋巴(ba)瘤(liu)的亞型太多(duo)、疾病(bing)分子機制尚未明晰(xi)，更多(duo)歸(gui)因于(yu)某(mou)些基(ji)因的突變。

據(ju)王亮介紹(shao)，淋(lin)巴瘤(liu)(liu)是起源于(yu)淋(lin)巴結和(he)淋(lin)巴組織的惡性(xing)腫瘤(liu)(liu)，可發生于(yu)身體的任何(he)部位，可分為非(fei)霍奇金(jin)淋(lin)巴瘤(liu)(liu)（NHL）和(he)霍奇金(jin)淋(lin)巴瘤(liu)(liu)（HL）兩大類，兩者在淋(lin)巴瘤(liu)(liu)患者中分別占比(bi)90%和(he)10%。

數(shu)(shu)(shu)(shu)據顯示，2020年，國內NHL新診人(ren)數(shu)(shu)(shu)(shu)約9.28萬(wan)(wan)例(li)，死亡人(ren)數(shu)(shu)(shu)(shu)約5.44萬(wan)(wan)例(li)；HL新診人(ren)數(shu)(shu)(shu)(shu)為6829例(li)，死亡人(ren)數(shu)(shu)(shu)(shu)為2807例(li)。預(yu)計未(wei)來5年，NHL和(he)HL的患病人(ren)數(shu)(shu)(shu)(shu)（全年齡）分別達到(dao)約26.06萬(wan)(wan)例(li)和(he)2.31萬(wan)(wan)例(li)，比例(li)進一步向NHL傾斜。

但這并(bing)不是淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)的(de)全部分類(lei)(lei)(lei)。王亮(liang)介紹稱，在NHL中(zhong)占比超(chao)八成的(de)，是B細(xi)(xi)胞類(lei)(lei)(lei)NHL。B細(xi)(xi)胞類(lei)(lei)(lei)NHL中(zhong)，超(chao)過50%的(de)患者屬于(yu)彌(mi)漫(man)大B細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)（DLBCL-NOS），其次有10%左右的(de)患者屬于(yu)邊緣區B細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)。目前，我國(guo)最常見的(de)亞(ya)型為結(jie)外NK/T細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)、外周T細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)（非特指(zhi)）（PTCL-NOS）、血管免疫母(mu)細(xi)(xi)胞性T細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)（AITL）、間變(bian)大細(xi)(xi)胞淋(lin)巴(ba)(ba)瘤(liu)(liu)。

值(zhi)得注意的(de)(de)是，這樣的(de)(de)亞型(xing)結構與歐(ou)美國家有所不(bu)同。以慢(man)性淋(lin)巴(ba)細胞白血病(bing)/小淋(lin)巴(ba)細胞淋(lin)巴(ba)瘤（CLL/SLL）為例，歐(ou)美人群(qun)的(de)(de)年(nian)發病(bing)率達(da)到（4-5）/10萬，亞洲人群(qun)的(de)(de)發病(bing)率是其(qi)十(shi)分(fen)之一，國內每(mei)年(nian)大(da)概只(zhi)有不(bu)到4000例新發患者，最(zui)常見于65歲~74歲的(de)(de)人群(qun)。

由(you)于(yu)(yu)起病(bing)(bing)比較緩(huan)和，多數發(fa)(fa)病(bing)(bing)時無特(te)異性(xing)癥狀，患者常(chang)在健康體(ti)檢或由(you)于(yu)(yu)其他疾病(bing)(bing)化(hua)驗血常(chang)規時偶然發(fa)(fa)現異常(chang)，CLL/SLL被視為“懶癌”，目前國內外主流臨床(chuang)指(zhi)南推薦的(de)藥物(wu)BTK抑制(zhi)劑是B細胞(bao)受體(ti)（BCR）信號轉(zhuan)導通路中(zhong)的(de)關鍵(jian)激酶，也展(zhan)現了B細胞(bao)淋(lin)巴(ba)瘤的(de)共同特(te)點，即BCR通路在致病(bing)(bing)過程中(zhong)起到關鍵(jian)作用。

王亮告訴記者，經(jing)過現(xian)有(you)的(de)藥物治療，絕大多數CLL/SLL患者都能獲得(de)長期生(sheng)存，這也意味(wei)著血液腫(zhong)瘤(liu)進入慢病管理(li)時代，患者要充滿信(xin)心(xin)。

中美治愈率差異 源于診療規范和藥物可及

王(wang)亮指出，不同亞型(xing)淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)患(huan)者(zhe)(zhe)首診時(shi)(shi)的(de)(de)分(fen)期(qi)不同——對(dui)于伯基特淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)、彌漫(man)大B細胞淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)等侵襲(xi)性較強(qiang)的(de)(de)淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)，患(huan)者(zhe)(zhe)短(duan)時(shi)(shi)間內就會(hui)出現腫大的(de)(de)淋(lin)(lin)(lin)巴結，首診時(shi)(shi)多(duo)處(chu)于早期(qi)；但對(dui)于進展非常(chang)緩慢的(de)(de)惰性淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)，首診時(shi)(shi)更(geng)多(duo)的(de)(de)是晚期(qi)患(huan)者(zhe)(zhe)，例如90%以上(shang)的(de)(de)套細胞淋(lin)(lin)(lin)巴瘤(liu)(liu)患(huan)者(zhe)(zhe)在首診時(shi)(shi)已經(jing)處(chu)于Ⅳ期(qi)。

這讓(rang)淋(lin)巴瘤(liu)的早(zao)(zao)篩充滿(man)挑戰(zhan)。“腸癌(ai)或者肝癌(ai)是(shi)可以通過腫瘤(liu)標(biao)記物提早(zao)(zao)篩查到的，但(dan)對(dui)于淋(lin)巴瘤(liu)來(lai)說(shuo)，如果(guo)還沒(mei)有轉移到血液里，就是(shi)查不(bu)到的。”

王(wang)亮表(biao)示，目前(qian)淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤的(de)防治(zhi)仍(reng)以早期(qi)診斷為主，盡管國內(nei)(nei)淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤亞(ya)型結構與歐美國家不同，但(dan)國內(nei)(nei)淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤治(zhi)療效果可期(qi)。例如，對于T/NK細胞淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤這一(yi)國內(nei)(nei)發病率(lv)更高的(de)淋(lin)(lin)(lin)巴(ba)瘤，國內(nei)(nei)患(huan)者的(de)10年(nian)生(sheng)存率(lv)已經將近(jin)70%，領先國外(wai)水(shui)平近(jin)30個百分點。

但是，對于(yu)國(guo)(guo)內外都很(hen)常見的彌(mi)漫大B細胞(bao)淋巴瘤，國(guo)(guo)外的治愈率(lv)將近70%，國(guo)(guo)內卻只(zhi)有(you)39%~40%。王亮(liang)認(ren)為，這(zhe)種差異主要源于(yu)規范化診(zhen)療(liao)和(he)藥物可及性的不同。

在(zai)診療方面，國外很多醫院(yuan)有固定(ding)的淋巴瘤治療方案，患(huan)者(zhe)必(bi)須根據醫保要求應用(yong)特(te)(te)定(ding)方案，不允(yun)許擅(shan)自(zi)更改；但在(zai)國內，尤其是在(zai)三四(si)線城市，患(huan)者(zhe)用(yong)藥(yao)相對隨意(yi)，“有些診斷(duan)都(dou)沒有特(te)(te)別準確就(jiu)開始用(yong)藥(yao)”。

在藥(yao)物方面，國外(wai)企(qi)業(ye)更早地(di)(di)啟動淋巴(ba)瘤創(chuang)新(xin)藥(yao)物研究，而(er)且(qie)藥(yao)物多在商業(ye)保(bao)險(xian)的(de)覆(fu)蓋范圍之內，患(huan)者能夠很快地(di)(di)拿到藥(yao)物；而(er)國內新(xin)藥(yao)研發和進口藥(yao)物上市時間有一定延遲(chi)，藥(yao)品支付(fu)手(shou)段相對單一，患(huan)者往往因難以負擔價格(ge)高昂的(de)創(chuang)新(xin)藥(yao)而(er)選擇傳統療法，導致(zhi)治療效(xiao)果并(bing)不(bu)理想。

“這是(shi)既往原因導致的(de)現狀。”王(wang)亮表示，近5年(nian)，在國(guo)內(nei)創新藥(yao)企業(ye)大力研發新藥(yao)、國(guo)家醫(yi)保(bao)談判降(jiang)低(di)創新藥(yao)價格的(de)助力下，患(huan)(huan)者尤其是(shi)在北上(shang)(shang)廣深等一(yi)線城市的(de)大醫(yi)院就(jiu)診(zhen)的(de)患(huan)(huan)者已(yi)經可以很(hen)快地拿到(dao)(dao)最新的(de)創新藥(yao)，再加上(shang)(shang)衛健委、中國(guo)抗癌協會等機構牽頭發起(qi)淋(lin)巴瘤的(de)規范化診(zhen)療推廣，患(huan)(huan)者生(sheng)存率(lv)已(yi)經得(de)到(dao)(dao)顯著(zhu)改善，部分地區的(de)彌漫大B細胞淋(lin)巴瘤5年(nian)治愈率(lv)已(yi)經能夠達到(dao)(dao)55%~60%，和國(guo)外的(de)差距顯著(zhu)縮小。

“目前，我們科室對于早期患者(zhe)或(huo)者(zhe)初診的(de)患者(zhe)，都采用(yong)標準(zhun)的(de)治療方(fang)案(an)；對于復(fu)發難治或(huo)者(zhe)沒有(you)標準(zhun)方(fang)案(an)的(de)患者(zhe)，我們也(ye)有(you)多個臨床研究入組(zu)，希望能夠給(gei)患者(zhe)提供更(geng)好的(de)治療方(fang)案(an)。”王(wang)亮說。

未來淋巴瘤藥物的研發 必須要靠有機聯合

王亮告訴記(ji)者，目前(qian)，淋巴瘤(liu)患者還存(cun)在一些相對普遍的、沒(mei)有(you)(you)被滿足的臨床需求。例如業內對于(yu)淋巴瘤(liu)的具體發病(bing)機制（分(fen)子(zi)機制領域）還沒(mei)有(you)(you)形成特別(bie)深刻的了解，二代(dai)測(ce)序、單(dan)分(fen)子(zi)測(ce)序、單(dan)細(xi)胞(bao)測(ce)序等基(ji)因檢(jian)測(ce)手段價格非常昂貴，并(bing)非所有(you)(you)患者的亞型都能得到明確并(bing)選擇(ze)治療效果最好的靶向藥物。

而(er)且，將近40%~50%的淋巴瘤患者會出現(xian)耐(nai)藥(yao)(yao)的情況(kuang)。未來，如(ru)何(he)去克服淋巴瘤耐(nai)藥(yao)(yao)，使(shi)用新的治療手段使(shi)患者能(neng)夠再次治愈(yu)，在臨床上(shang)擁有非常(chang)大的需(xu)求。目前，有企(qi)業(ye)在積極研發小分(fen)子靶(ba)向藥(yao)(yao)物(wu)，新型單克隆抗體(ti)、雙克隆抗體(ti)、雙特異性抗體(ti)、ADC類藥(yao)(yao)物(wu)，以及被形容為“一針消滅癌(ai)細(xi)胞”的CAR-T細(xi)胞療法(fa)。

王亮表示，這些都是(shi)新(xin)藥(yao)研(yan)發的(de)(de)前沿方向，但又(you)各有挑戰。其中，CAR-T細(xi)胞(bao)治(zhi)療(liao)“利用的(de)(de)是(shi)一個(ge)有功能的(de)(de)T細(xi)胞(bao)來改裝(zhuang)，之后(hou)來殺傷癌細(xi)胞(bao)，對于化療(liao)耐藥(yao)的(de)(de)患(huan)者仍有效(xiao)”，的(de)(de)確是(shi)可能給B細(xi)胞(bao)淋巴瘤(liu)、多(duo)發性(xing)骨髓瘤(liu)，甚(shen)至是(shi)T細(xi)胞(bao)淋巴瘤(liu)治(zhi)療(liao)帶來革新(xin)的(de)(de)方法(fa)，但價格高達百萬，可及性(xing)較低，接受(shou)CAR-T細(xi)胞(bao)治(zhi)療(liao)后(hou)仍有將(jiang)近(jin)一半的(de)(de)患(huan)者會(hui)再次復發。

而像CD20/CD3和CD3/BCMA這些近年出現的雙抗藥物(wu)，一(yi)方面可(ke)以識別腫瘤細胞，另一(yi)方面可(ke)以識別T細胞，因此可(ke)以幫助T細胞殺傷(shang)癌細胞，其(qi)療效(xiao)甚至可(ke)能與CAR-T治(zhi)療相媲美。

另外(wai)，ADC類藥物由(you)單克隆抗體和小(xiao)分子藥物偶(ou)聯而形(xing)成，抗體負責識別腫瘤(liu)細胞，偶(ou)聯物專門攻(gong)擊腫瘤(liu)細胞，兼具傳統小(xiao)分子化療的(de)強(qiang)大殺(sha)傷(shang)效(xiao)應及(ji)抗體藥物的(de)腫瘤(liu)靶向性(xing)，對于一些耐藥患者也有不錯的(de)效(xiao)果。

“現在也有眾多的小(xiao)分子(zi)靶向藥(yao)物(wu)，比如(ru)針(zhen)對(dui)BTK、針(zhen)對(dui)PI3K、針(zhen)對(dui)BAT的抑(yi)制劑(ji)，還有一些免疫調節藥(yao)物(wu)，可以(yi)說研(yan)發的管線是非常擁擠的，但(dan)是單靠(kao)這(zhe)種小(xiao)分子(zi)靶向藥(yao)物(wu)是很(hen)難治(zhi)愈一個(ge)淋巴瘤的。”

王亮告訴記(ji)者(zhe)，淋(lin)巴瘤并不是單一(yi)通路的(de)(de)異常(chang)，如果只抑制一(yi)個通路，其他通路照樣可(ke)以活化，未來藥物的(de)(de)研發必須(xu)要(yao)靠有機聯合(he)，才可(ke)能(neng)治(zhi)愈(yu)更多患者(zhe)。