每經記(ji)者(zhe)｜金喆    每經編輯(ji)｜陳(chen)俊杰    

7月1日(ri)，中(zhong)山大學腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤防治中(zhong)心張力、趙洪云教授(shou)團隊在國際頂級(ji)雜(za)志《柳葉刀腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤》發表(biao)了靶向EGFRxHER3雙特異性抗(kang)體偶聯藥物倫康(kang)依隆妥單(dan)抗(kang)（BL-B01D1）治療晚期(qi)實體瘤的I期(qi)臨床研究結果，BL-B01D1在既(ji)往治療失敗(bai)的多(duo)種(zhong)實體腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤患者中(zhong)均表(biao)現(xian)出突破性的療效。

腫(zhong)瘤細胞(bao)膜蛋白(bai)EGFR和(he)HER3都是廣泛高表達于多種腫(zhong)瘤細胞(bao)膜表面的(de)蛋白(bai)，尤(you)其在(zai)肺癌和(he)鼻咽癌等實體腫(zhong)瘤上，BL-B01D1是全球首個同(tong)時針(zhen)對EGFR和(he)HER3的(de)在(zai)研雙(shuang)抗ADC藥(yao)物。研究(jiu)情況顯示，在(zai)既往(wang)治療(liao)失(shi)敗后的(de)EGFR突變型、野生型肺癌和(he)鼻咽癌中(zhong)，BL-B01D1的(de)客(ke)觀緩解率（ORR）為同(tong)等情況下(xia)最高。

張(zhang)力教授(shou)近日(ri)接受《每(mei)日(ri)經濟新(xin)聞》記者(zhe)采(cai)訪時(shi)表示，晚期(qi)腫瘤的標準(zhun)治療(liao)有化(hua)療(liao)、靶向及免疫(yi)治療(liao)，但這些(xie)都會面臨困境。BL-B01D1為既往多種抗癌藥物失(shi)敗的實體瘤患者(zhe)提供新(xin)的治療(liao)選擇。現在(zai)很多藥企都在(zai)研(yan)發ADC藥物，單抗ADC已(yi)是競爭紅海，未來ADC有望“平替”化(hua)療(liao)，雙抗ADC效(xiao)果(guo)更強。

國產雙抗ADC在多種實體瘤中表現出突破性療效

趙洪云教(jiao)授在近日的媒(mei)體交流會上表(biao)示，我國近一半肺(fei)癌(ai)患者初診時已為(wei)晚(wan)(wan)期，晚(wan)(wan)期肺(fei)癌(ai)五年生存(cun)率僅有(you)16%。在治(zhi)(zhi)療方(fang)式上，化(hua)療會無差別攻擊(ji)正常(chang)細胞，出現多方(fang)面毒性，降低(di)病人生活質量；靶向治(zhi)(zhi)療療效好(hao)，但容易(yi)出現耐(nai)藥，耐(nai)藥后(hou)(hou)病人選(xuan)擇治(zhi)(zhi)療手段(duan)有(you)限；免疫治(zhi)(zhi)療單藥有(you)效率僅有(you)20%，聯合治(zhi)(zhi)療后(hou)(hou)副(fu)作用又會增加。

抗體-藥(yao)物偶(ou)聯物（antibody-drug conjugates, ADC）藥(yao)物由抗體、連接子(zi)和(he)細(xi)胞毒(du)性(xing)(xing)(xing)有(you)效載荷組成，可選擇性(xing)(xing)(xing)地向表達抗原的腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細(xi)胞輸(shu)送(song)毒(du)性(xing)(xing)(xing)藥(yao)物，被稱為(wei)“魔術子(zi)彈(dan)”。據介紹(shao)，BL-B01D1突破(po)了藥(yao)物研發的瓶(ping)頸，首次實現雙靶點抗體+連接子(zi)+載體毒(du)素的結(jie)構(gou)設計，可同時(shi)結(jie)合腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細(xi)胞上的EGFR和(he)HER3，由此獲得靶向性(xing)(xing)(xing)和(he)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)活性(xing)(xing)(xing)兩方面的增(zeng)強(qiang)。

2021年，張力教授、趙洪云教授帶領(ling)團(tuan)隊啟(qi)動了該(gai)項目(mu)的(de)(de)多(duo)中心I期臨床研(yan)究，評(ping)估了BL-B01D1在晚期或(huo)轉移(yi)性(xing)實體瘤患(huan)者中的(de)(de)安全性(xing)和初步治療(liao)效(xiao)果。

從2021年12月(yue)8日至2023年3月(yue)13日，研究(jiu)納入了195例(li)患者，包(bao)括113例(li)非(fei)小細(xi)胞肺癌，42例(li)鼻咽(yan)癌，13例(li)小細(xi)胞肺癌，25例(li)頭頸(jing)部鱗狀細(xi)胞癌，1例(li)胸腺鱗狀細(xi)胞癌和1例(li)頜下(xia)淋巴上皮樣癌。

截至2023年8月17日，在174例(li)可評估療效(xiao)的(de)患(huan)者中(zhong)，中(zhong)位隨訪時間(jian)為6.9個月，其中(zhong)89例(li)（51%）的(de)患(huan)者既往(wang)已經接(jie)受過3線及以上的(de)抗腫瘤治療后進展，在60例(li)（34%）患(huan)者中(zhong)觀察到了客觀緩解（PR）。

客觀緩(huan)解率(lv)是指腫瘤縮小達到一定量(liang)并(bing)且(qie)保持一定時(shi)間的病人比例。趙洪云教授表(biao)示，在既往治療失敗后的EGFR突變型、野生(sheng)型肺癌(ai)和鼻咽癌(ai)中，該(gai)藥的客觀緩(huan)解率(lv)為同等情況下(xia)最高。

具(ju)體到(dao)EGFR突變的(de)(de)非小細胞肺癌領域，這次(ci)納(na)入的(de)(de)患者中90%已經對(dui)三(san)代EGFR-TKI治(zhi)(zhi)療(liao)耐藥，且70%的(de)(de)患者既往接受(shou)過(guo)3線及以上的(de)(de)全身(shen)治(zhi)(zhi)療(liao)，BL-B01D1的(de)(de)客觀(guan)緩解率(lv)達(da)52.5%，疾病控制(zhi)率(lv)（DCR）達(da)到(dao)87.5%。而目前標準治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)(de)客觀(guan)緩解率(lv)為26.7%~48.1%不等。同時，BL-B01D1具(ju)有良好的(de)(de)安全性、耐受(shou)性，為多(duo)線治(zhi)(zhi)療(liao)后的(de)(de)晚期腫瘤患者提供了治(zhi)(zhi)療(liao)新選擇(ze)。

記者了解到，上述(shu)臨床結果已刊發于國際頂級雜志《柳葉刀腫(zhong)瘤》。基于該結果，張力教授團隊牽頭開展的(de)(de)一(yi)項(xiang)“在(zai)EGFR-TKI治療(liao)失敗的(de)(de)EGFR敏感突變的(de)(de)局(ju)部晚期或轉移性非小細胞(bao)肺癌患者中對(dui)比BL-B01D1與含鉑化療(liao)（系統一(yi)線(xian)）的(de)(de)III期隨機對(dui)照臨床研究”正在(zai)進行中。

ADC有望“平替”化療

ADC兼具靶向(xiang)藥(yao)(yao)的方(fang)向(xiang)感(gan)和化療的強勁效果(guo)，近兩年(nian)是創新藥(yao)(yao)領域(yu)最熱門的賽道。隨著入局藥(yao)(yao)企不(bu)斷(duan)增加，ADC賽道競爭(zheng)已然進入白熱化。在(zai)今年(nian)4月舉行的2024年(nian)美國(guo)癌癥(zheng)研(yan)究協(xie)會年(nian)會（AACR）上，中國(guo)藥(yao)(yao)企幾乎占到年(nian)會ADC報告的一大半(ban)。

據弗若斯特沙(sha)利(li)文數據，在(zai)中國，ADC的市(shi)場規模預計由2022年(nian)8億元(yuan)增長至2030年(nian)662億元(yuan)，復合(he)年(nian)增長率為72.8%。

盡(jin)管已(yi)有多(duo)款單抗ADC獲批(pi)上市(shi)和(he)在(zai)研(yan)，但(dan)目(mu)前全球尚無針對兩(liang)個(ge)靶(ba)點的雙抗ADC獲批(pi)。

在張力教授看(kan)來(lai)，ADC作(zuo)用機制可以看(kan)作(zuo)是靶向化療(liao)，傳統的化療(liao)，在體內會無差別進(jin)行攻擊(ji)，因此(ci)會產生(sheng)更(geng)多的副作(zuo)用。ADC相當于帶著導航(hang)去尋找腫瘤，因此(ci)更(geng)加精準，副作(zuo)用更(geng)少。在未來(lai)，ADC很大可能會“平(ping)替”化療(liao)。

但他也(ye)提(ti)到，目前(qian)單(dan)抗(kang)ADC競爭(zheng)很(hen)激烈，很(hen)多藥(yao)企都(dou)在(zai)開發(fa)。雙(shuang)抗(kang)ADC的(de)(de)效果更強，且(qie)開發(fa)難度更大。通(tong)常而言，腫瘤很(hen)聰明，在(zai)體內不會只(zhi)表(biao)達一個抗(kang)原，因(yin)此雙(shuang)抗(kang)可(ke)以覆蓋更多抗(kang)原，起到抑制作用。目前(qian)雙(shuang)抗(kang)ADC已(yi)進到三期臨床試(shi)驗階段的(de)(de)寥(liao)寥(liao)無幾，中(zhong)國企業從以前(qian)的(de)(de)“并跑”做到了“領跑”。

中(zhong)山大學腫(zhong)(zhong)瘤(liu)防(fang)治中(zhong)心提供的(de)(de)(de)資料顯示(shi)，2023年(nian)(nian)6月(yue)，BL-B01D1研(yan)(yan)究的(de)(de)(de)首(shou)次中(zhong)期(qi)分析(xi)報(bao)(bao)道(dao)被(bei)納入了(le)美國(guo)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)年(nian)(nian)會(hui)ASCO大會(hui)口(kou)頭報(bao)(bao)告，作為新(xin)(xin)治療板(ban)塊(kuai)的(de)(de)(de)排(pai)名第(di)1的(de)(de)(de)摘(zhai)要，編號3001，得(de)到了(le)國(guo)際同(tong)行的(de)(de)(de)普遍(bian)關(guan)(guan)注。2023年(nian)(nian)10月(yue)在歐洲腫(zhong)(zhong)瘤(liu)大會(hui)ESMO上，本(ben)研(yan)(yan)究更新(xin)(xin)的(de)(de)(de)部(bu)分結果(guo)同(tong)樣獲得(de)口(kou)頭報(bao)(bao)告展示(shi)的(de)(de)(de)邀(yao)請，在肺癌上有效的(de)(de)(de)抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)活性數(shu)據(ju)引發全(quan)球(qiu)關(guan)(guan)注。今年(nian)(nian)2月(yue)，該研(yan)(yan)究投稿《柳(liu)葉刀(dao)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)》的(de)(de)(de)同(tong)時，BL-B01D1成功轉化，總價值高達84億美元，創造(zao)了(le)國(guo)產原研(yan)(yan)藥物(wu)海外(wai)授權的(de)(de)(de)新(xin)(xin)紀錄。

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